Cell Reports丨陈兰芬团队揭示机械力感应受体Piezo1在宿主抗真菌感染中的重要作用

白色念珠菌（ C. albicans ）既是人体粘膜常见的共生微生物，也是重要的致病菌【1】。其酵母形态有利于在宿主表面定殖，维持共生状态；而菌丝形态则与致病性增强相关，能够突破粘膜屏障并侵入深层组织 。酵母型转变为菌丝型 与 白色念珠菌 的 侵袭性和致病性增强密切相关【2】。 固有免疫系统如何区分白色念珠菌的菌丝型和酵母型，并触发不同免疫应答的机制尚 未阐明 。

近日 ， 厦门大学生命科学学院陈兰芬教授研究团队在Cell Reports杂志上发表了题为Piezo1 senses hyphae and initiates host defense against pathogenic fungi的研究论文，该工作揭示了机械敏感性离子通道Piezo1可特异性感知高硬度菌丝型真菌，激活Hippo信号通路增强NLRP3炎症小体组装、促进炎症反应来实现抗真菌感染【3】。

该 研究 通过原子力显微镜测定 发现菌丝型 C. albicans 的刚度、硬度和粘着性 都 显著高于酵母型 C. albicans ；固有免疫细胞可以通过机械力受体 Piezo1 感知 高硬度的 菌丝型 C. albicans ，从而启动天然免疫应答，抑制并清除致病性 C. albicans ； RNA- se q 分析 发现， 在真菌感染过程中 ， 巨噬细胞中 Piezo1 与 免疫细胞 趋化作用、先天免疫反应的正向调控、细胞因子介导的免疫反应、模式识别受体信号通路等密切相关 ；相较于野生型小鼠， Piezo 1 缺陷小鼠更易 发生系统性 C. albicans 感染 ，小鼠死亡率更高 ；此外，通过对念珠菌患者和健康人全血样品 R NA- seq 数据库分析，发现 念珠菌血症患者的 PIEZO1 表达 量 显著低 于健康人 ， 暗示了 Piezo1 水平下降可能增加 病人 对念珠菌的易感性 。

在分子 机制 探索 上， 通过 RNA-seq 等手段，发现在固有免疫细胞中， Piezo1 活化 可 促进 CLR 相关受体基因 （如 Dectin 和 Mincle ） ， 以及炎症小体 等 相关基因的表达。通过 软件 预测 和荧光素酶报告基因分析 筛选发现 ，转录因子 C/EBP  可以直接结合在 CLR 相关受体 的启动子区域 ，从而启动该基因 表达 。 进一步研究发现， Piezo1 激活介导细胞外钙离子的内流， 通过 CAMK s -CREB 信 号轴， 调控 C /EBP  的表达， 最终上调 CLRs 基因转录表达。 此外， 研究还发现 Piezo1/ Ca 2+ 介导的 CaMKs 激酶活化可 通过 磷酸化 激活 Hippo 通路核心激酶 NDR1/2 ， 进而磷酸化 A SC 分子 来促进 NLRP3 炎症小体组装 和活化 ， 实现抗 菌丝型 致病 C. albicans 的 免疫应答 。

该项研究揭示了 C. albicans 形态转换与 机体启动 免疫应答的新机制，表明 Piezo1 作为机械敏感受体在真菌感染免疫防御中的重要作用 ， 以 全新角度揭示人类 Hippo 功能缺失突变导致病人易发真菌感染的致病机理 ， 为靶向免疫力学调控的感染和炎症治疗提供了新思路。

机械敏感性离子通道 Piezo1 在 2010 年被首次发现， Piezo1 作为一种细胞感应外界机械力的感受器，可以在多种机械力刺激下被激活，从而特异性的将细胞外钙离子运输到胞内 ，启动下游信号转导 。 2 021 年，周大旺教授和陈兰芬 教授 团队 在 N ature Communications 杂志上发表论文揭示了 Piezo1 介导的机械力信号转导对 TLR4 驱动的抗病原体免疫应答至关重要【4】； 2 024 年，该团队在 Cell 杂志上发表论文揭示 在肿瘤组织的高硬度微环境中，机械力激活 Piezo1 ，通过诱导下游转录因子 Osr2 的表达，促进 T 细胞功能耗竭，从而抑制抗肿瘤免疫应答 ， 揭示了力学信号调控肿瘤免疫逃逸的新途径【5】； 本次研究 工作进一步 揭示了 Hippo 通路与 Piezo1 在抗 真菌 感染免疫和炎症反应中的关键调控作用。 这些研究不仅系统阐明了免疫细胞机械力感知与免疫防御的分子关联，还为免疫细胞机械生理学特性的研究奠定了理论基础。

该研究由厦门大学博士后史一然、博士生杨冰莹和令狐月月共同完成，厦门大学生命科学学院陈兰芬教授为通讯作者。厦门大学生命科学学院韩家淮教授、周大旺教授、郑世进教授和黄宏龄教授课题组也为本项目做出重要贡献。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.115839

制版人：十一

参考文献

1. Noble, S.M., Gianetti, B.A., and Witchley, J.N. (2017). Candida albicans cell-type switching and functional plasticity in the mammalian host.Nat Rev Microbiol15, 96-108. 10.1038/nrmicro.2016.157.

2. Gow, N.A., van de Veerdonk, F.L., Brown, A.J., and Netea, M.G. (2011). Candida albicans morphogenesis and host defence: discriminating invasion from colonization.Nat Rev Microbiol10, 112-122. 10.1038/nrmicro2711.

3. Shi, Y., Yang, B., Linghu, Y., Liu, Y., Li, H., Xing, Y., Wu, B., Gao, Y., Liao, L., Zheng, Y., et al. (2025). Piezo1 senses hyphae and initiates host defense against pathogenic fungi.Cell Rep44, 115839. 10.1016/j.celrep.2025.115839.

4. Geng, J., Shi, Y., Zhang, J., Yang, B., Wang, P., Yuan, W., Zhao, H., Li, J., Qin, F., Hong, L., et al. (2021). TLR4 signalling via Piezo1 engages and enhances the macrophage mediated host response during bacterial infection.Nat Commun12, 3519. 10.1038/s41467-021-23683-y.

5. Zhang, J., Li, J., Hou, Y., Lin, Y., Zhao, H., Shi, Y., Chen, K., Nian, C., Tang, J., Pan, L., et al. (2024). Osr2 functions as a biomechanical checkpoint to aggravate CD8(+) T cell exhaustion in tumor.Cell187, 3409-3426 e3424. 10.1016/j.cell.2024.04.023.

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