免疫系统“内战”不休？肠菌移植：桥本甲状腺炎的“破局”新希望

桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis，HT)，是一种以甲状腺慢性炎症和自身抗体升高为特征的自身免疫性疾病，好发于中青年女性。其核心机制是免疫系统错误攻击甲状腺组织，导致甲状腺滤泡细胞破坏，最终引发甲状腺功能减退(甲减)。患者需要长期甚至终身服药来替代甲状腺功能，但无法根治病因。

01

桥本之路，真的没有“破局”之法吗?

系列研究表明肠道共生菌群在自身免疫性疾病包括炎性肠疾病、1型糖尿病、类风湿关节炎和多发性硬化症的发展中起着关键作用。

在HT动物模型中，常规条件下饲养的啮齿动物比无特定病原体条件下的啮齿动物更容易发展成甲状腺炎。这些发现表明，共生微生物可能通过影响Th1和/或Th17细胞和Treg细胞之间的平衡来影响甲状腺炎的发展[1]。

02

“肠-甲状腺轴”浮出水面

肠道与甲状腺之间存在着密切的双向沟通网络(肠-甲状腺轴)。健康的肠道菌群能帮助维持免疫平衡，抑制过度免疫反应。新近的研究表明肠道微生物及其代谢物可能通过影响肠道微元素的吸收、碘甲状腺原氨酸的转化和储存以及免疫调节，直接或间接作用于甲状腺，为甲状腺-肠道轴提供了初步理解[2]。

大量研究发现，桥本患者普遍存在肠道菌群失调。HT患者Prevotella_9和Dialister等菌属丰度下降，而Blautia、Roseburia等菌属丰度、厚壁菌门/拟杆菌门比值(F/B)明显升高[3-4]。进一步相关性分析确认肠道菌群变化与多个临床参数(如抗体水平、TSH等)之间存在密切联系[4]。

这种失衡可能导致：

肠道屏障受损(“肠漏”)

有害物质和未消化的食物碎片渗漏入血，触发全身性、包括针对甲状腺的慢性炎症和自身免疫反应。

免疫系统“误判”
紊乱的菌群信号可能误导免疫细胞，将甲状腺组织错误识别为“敌人”进行攻击。

影响营养吸收及激素合成与调控
如硒、锌、维生素D等对甲状腺功能至关重要的营养素吸收受阻，以及碘的摄取、代谢和肠肝循环。肠道微生态的变化还可能影响口服甲状腺激素L-甲状腺素的吸收效率，甚至影响抗甲状腺药物如丙硫氧嘧啶(PTU)的治疗反应[5]。

肠道微生物群与下丘脑-垂体-甲状腺轴之间的生物交互作用[6]

03

“破局”新希望：肠道菌群移植

既然肠道菌群的失衡可能是桥本发病的关键环节，那么，直接“重置”肠道菌群，是否就能釜底抽薪，扭转免疫战局?

肠道菌群移植(FMT)是将经过严格筛选和处理的健康捐赠者的粪便中的功能菌群，移植到患者的肠道内。目的是用健康的、多样化的菌群生态系统，重建患者失衡的菌群，从而发挥以下作用：

修复“肠漏”：加固肠道屏障，阻止有害物质入血。

重塑免疫平衡：抑制过度活跃的自身免疫反应，减少对甲状腺的攻击。

改善代谢与营养：优化对甲状腺功能必需营养素的吸收和利用。

减轻全身炎症：降低驱动疾病进展的慢性炎症水平。

近年来的研究成果提供了积极的信号：

01动物实验

• 与健康受试者FMT小鼠相比，由原发性甲状腺功能减退患者提供的菌群FMT干预后小鼠出现结肠内ZO-1、occludin和JAM-A等肠屏障相关分子的mRNA表达显著降低，血液中脂多糖（LPS）水平升高，及血清总甲状腺素浓度的显著下降[7]。这表明肠道菌群的改变可能会改变短链脂肪酸水平及肠道屏障功能，进而通过血液中LPS水平升高影响甲状腺功能。

原发性甲减患者菌群FMT诱导小鼠总甲状腺素水平下降

• 一项自身免疫性甲状腺炎动物模型实验[8]发现HT患者的粪便细菌会加剧自身免疫性甲状腺炎模型小鼠体内的免疫失衡(Th1和Th17细胞分化比例上升)，导致更严重的甲状腺炎。潜在机制可能涉及肠道微生态变化影响异化硫酸盐还原代谢途径，降低硫化氢向血液循环的释放，从而加剧免疫紊乱并参与HT的发病过程。

02其他自身免疫病启示

• FMT在类风湿关节炎、I型糖尿病等自身免疫病中的探索性研究也观察到免疫指标和症状的改善，这为FMT应用于HT提供了理论基础和乐观预期[9-10]。

03相关临床证据

• 在一项自身免疫性甲状腺病——格雷夫斯病(GD)的临床研究中，单独药物(甲巯咪唑)干预下，GD患者显著改善了多项甲状腺指标，但并未改善最重要的促甲状腺激素受体抗体(TRAb)，而TRAb是GD复发率的指标。联合益生菌治疗组中，GD患者的临床甲状腺指标持续改善。尤为显著的是，TRAb浓度恢复至健康水平。进一步的机理探究表明，改善的肠道微生物组及其代谢产物通过肠道-大脑轴和肠道-甲状腺轴影响神经递质和血液微量元素，从而最终改善宿主的甲状腺功能[11]。

• 值得期待的是，首次通过FMT干预亚临床自身免疫性甲减患者，探索调节菌群能否延缓甲状腺功能恶化的临床试验IMITHOT正在进行中[12]。该项双盲随机对照研究共纳入34名未用药的亚临床自身免疫性甲减患者，分为异体FMT组及自体FMT组。两组患者将通过鼻十二指肠管进行3次FMT，并在FMT后对患者的甲状腺功能、免疫细胞、菌群组成等指标进行随访。该研究成果可能开辟针对肠道菌群治疗甲状腺疾病的新途径，让我们拭目以待。

研究设计概览

04

从桥本氏病看FMT的潜在新方向

肠道菌群在自身免疫性疾病中的作用是当前研究热点。FMT为像桥本甲状腺炎这样病因复杂、传统疗法仅能控制症状的疾病，提供了一个全新的、可能作用于疾病根源的治疗思路。

未来，肠道可能是桥本氏病治疗未来的“新战场”，而FMT，则可能是我们开启这场战役的密钥之一。

参考文献

[1] Mori, K., Nakagawa, Y., & Ozaki, H. (2012). Discov Med, 14(78), 321-326.

[2] Jiang, W., Lu, G., Gao, D., et al. (2022).Front Endocrinol, 13, 943408.

[3] Ishaq, H. M., Mohammad, I. S., Guo, H., et al. (2017).. Biomed Pharmacother, 95, 865–874.

[4] Zhao, F., Feng, J., Li, J., et al. (2018). Thyroid, 28(2), 175–186.
[5] Fröhlich, E., & Wahl, R. (2019). TEM, 30(8), 479–490.
[6] Sessa, L., Malavolta, E., Sodero, G., et al. (2025). Autoimmun Rev, 24(5), 103780.
[7] Su, X., Zhao, Y., Li, Y., et al. (2020). Clinl Sci, 134(12), 1521–1535.
[8] Zhang, S., Zhao, X., Wang, X., et al. (2024). J Clin Endocrinol Metab, 109(3), 792–801.
[9] Xu, M. Q., Cao, H. L., Wang, et al. (2015). World J Gastroenterol, 21(1), 102–111.
[10] Belvoncikova, P., Maronek, M., & Gardlik, R. (2022). Int J Mol Sci, 23(18), 10729.
[11] Huo, D., Cen, C., Chang, H., et al. (2021). Commun Biol, 4(1), 1046.
[12] Fenneman, A. C., Rampanelli, E., van der Spek, et al. (2023). BMJ open, 13(9), e073971.

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