直面耐药难题，双靶联合助力EGFR-TKI耐药伴MET扩增NSCLC人群的精准治疗

前言

随着表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）在EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中的广泛应用，精准靶向治疗显著改善了肺癌患者的生存预后。然而，EGFR-TKI耐药不可避免。其中，间质上皮细胞转化因子（MET）扩增是EGFR-TKI主要的获得性耐药机制之一，且既往标准方案化疗的预后较差，存在极大未满足的治疗需求。以此为背景，一系列相关临床研究的开展及相应治疗方案的研发应运而生。近期，相关研究领域获得突破，MET-TKI赛沃替尼联合EGFR-TKI奥希替尼用于治疗EGFR基因突变阳性经EGFR-TKI治疗后进展的伴MET扩增的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC患者获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，正式进入临床实践（图1）。本文将带您对目前EGFR-TK耐药后伴MET扩增人群的治疗现状与前沿探索进行回顾。

图1.NMPA官网截图

难题凸显，EGFR-TKI耐药伴MET扩增成治疗瓶颈

肺癌是我国及世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中NSCLC占85％[1]。与西方人群不同，亚裔NSCLC人群EGFR突变高发，在肺腺癌中可达40-60%[2]。在NSCLC的精准治疗时代，以奥希替尼为代表的三代EGFR-TKI的一线标准治疗已显著改善了EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的预后，但大多数患者仍会在1-2年内出现疾病进展，解决EGFR-TKI的耐药问题仍是精准医学时代的关键挑战[3]。

MET通路异常是NSCLC对EGFR-TKI获得性耐药的常见机制之一。其中，MET扩增通过激活EGFR非依赖的ErbB3磷酸化，进而激活下游的PI3K/AKT信号通路，即使在EGFR信号通路被EGFR-TKI抑制时，其也能作为旁路信号途径绕过EGFR，持续激活下游通路，从而导致EGFR-TKI耐药发生[4]。既往研究表明，MET扩增在接受一/二代EGFR-TKI治疗耐药后的发生率达5%-22%，在奥希替尼耐药后发生率高达5%-50%[5]。考虑到我国NSCLC患者的基数及EGFR突变高发的特点，EGFR-TKI耐药后伴MET扩增人群不容忽视。值得关注的是，MET扩增与较高的组织学分级、较晚的临床分期以及不良预后相关。既往研究显示，对于EGFR-TKI耐药后伴MET扩增的患者，传统化疗[6]、MET抑制剂单药疗法[7]、免疫抑制剂疗法[8]等带来的获益相对有限，且尚无已批准的针对该人群的靶向治疗方案，临床仍存在巨大的未被满足的治疗需求。

针对EGFR-TKI耐药后人群，目前获批的治疗方案主要包括基于ORIENT-31研究的贝伐珠单抗联合PD-1抑制剂和化疗方案[9]、基于MARIPOSA-2研究的埃万妥单抗联合化疗方案[10]和基于HARMONi-A研究的依沃西单抗联合化疗方案[11]等。但上述治疗方案的中位PFS约为7个月左右，且仍以化疗为主，不良反应发生率相对较高。此外，以上研究在设计上多基于全人群适应证，未进行耐药机制分型或基因检测前提的入组筛选，针对特定耐药机制人群的探索有限。以MARIPOSA-2研究为例，研究仅纳入9%的伴MET扩增患者，该亚组接受埃万妥单抗联合化疗治疗的中位PFS仅为4.4个月[12]。在复杂多变的EGFR-TKI耐药背景下，缺乏机制分型的广谱性治疗策略难以取得理想效果，针对特定机制人群的精准个体化治疗亟待加强。

循证加持，MET-TKI联合EGFR-TKI显著改善耐药后伴MET扩增人群获益

临床前试验提示，MET-TKI联合EGFR-TKI或可成为EGFR-TKI治疗后伴MET扩增患者的有效治疗策略[13]。这一双靶联合治疗理念在临床试验中得到了进一步的验证。Ib/II期研究显示，卡马替尼联合三代EGFR-TKI Nazartinib用于EGFR-TKI耐药后NSCLC的ORR达28.8%，其中EGFR-TKI耐药后伴MET过表达和/或扩增（IHC 3+和/或基因拷贝数≥4）NSCLC人群的ORR达43.5%[14]。这些研究为双靶联合治疗EGFR-TKI耐药后伴MET异常的NSCLC带来了新的治疗理念，开启了耐药后双靶精准治疗的序幕。III期研究SACHI启动探索，旨在以更高等级的循证证据验证赛沃替尼联合奥希替尼策略对MET扩增介导的EGFR-TKI耐药后人群的疗效和安全性。

SACHI是一项在中国进行的多中心、开放标签、随机对照III期临床研究，旨在评估EGFR突变经EGFR-TKI治疗进展后伴MET 扩增的局部晚期或转移性NSCLC患者接受赛沃替尼联合奥希替尼对比含铂化疗的疗效和安全性[15]。主要终点为经研究者评估的PFS。经研究者评估的PFS数据显示，在既往一/二代EGFR-TKI经治人群中，双靶联合组较化疗组可显著延长中位PFS（9.8个月vs 5.4个月，HR=0.34，p＜0.0001）；在意向治疗（ITT）人群中，双靶联合组的中位无进展生存期（PFS）同样得到显著延长（8.2个月vs 4.5个月，HR=0.34，p＜0.0001）（图2）。且两分析集经IRC评估的PFS获益与研究者评估一致。此外，在既往三代EGFR-TKI经治人群中，双靶联合组的中位PFS也得到延长（6.9个月 vs 3.0个月，HR=0.32，p<0.0001）（图3）。在包含脑转移亚组在内的多个亚组中，双靶联合治疗同样取得了一致的PFS获益。

图2. 经研究者评估的PFS（图片来自2025 ASCO公布PPT）

图3. 既往三代EGFR-TKI经治人群PFS分析（图片来自2025 ASCO公布PPT）

此外，ITT人群中接受双靶联合治疗的患者较接受化疗治疗的患者ORR（58% vs 34%，p=0.0004）和疾病控制率（DCR）（89% vs 67%，p=0.0001）均显著提升，且双靶联合治疗组的中位缓解持续时间（DoR）也延长至8.4个月（vs 3.2个月）（图4）。

图4. 经研究者评估的ITT人群的肿瘤缓解状况（图片来自2025 ASCO公布PPT）

安全性方面，双靶联合组和化疗组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率相当（45% vs 48%），赛沃替尼联合奥希替尼治疗整体安全性良好，未出现新的安全性信号或非预期的毒性。总体而言，SACHI研究的发布证实了双靶联合策略在EGFR-TKI耐药后伴MET扩增人群中的治疗潜力。随着赛沃替尼联合奥希替尼进入临床实践，EGFR-TKI耐药后的检测规范、真实世界的疗效和安全性表现也将成为未来关注的重点，有望进一步完善EGFR突变NSCLC耐药后的精准治疗体系。

此外，针对EGFR-TKI耐药后伴MET异常的其他双靶联合方案，如Ib/II期KYLIN-1研究中伯瑞替尼联合安达替尼（PLB1004）方案在EGFR-TKI耐药后伴MET扩增/过表达NSCLC人群中同样展现出良好疗效[16]。同时，也将继续关注SACHI研究未来更多的数据披露，为临床实践提供更多信息。

百舸争流，EGFR-TKI耐药后的精准治疗路径仍需优化

近年来，EGFR-TKI耐药后的治疗探索呈现出多元化的发展趋势，涵盖免疫联合治疗、双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）等多种治疗模式。多项研究初步验证了这些策略在EGFR-TKI耐药NSCLC人群中的临床潜力。但面对异质化的耐药图谱，不同治疗方案在不同耐药机制人群中适配性与安全性仍存在进一步探索的空间，如何实现治疗路径的精细分层将成为精准医学时代的重要命题。针对MET扩增这一关键耐药机制，SACHI研究的公布为MET-TKI联合EGFR-TKI的双靶联合治疗提供了首个III期高级别循证证据，推动了从耐药机制识别到精准干预的临床实践转化。面向未来，精准治疗的落地仍需依赖于耐药机制识别能力的提升与规范化检测路径的完善，进一步推进机制驱动的分子检测常规化、强化耐药后二次活检，或将有助于精准治疗理念在EGFR突变NSCLC耐药后管理中的全面落地。

本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

审批号：CN-162758

有效期：2025-10-01

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文末调研

1. SACHI研究中，赛沃替尼联合奥希替尼在EGFR突变经EGFR-TKI治疗进展后伴MET扩增非鳞状NSCLC患者（ITT人群）中的中位PFS为？

撰写：Coco

审校：Coco

排版：Kenken

执行：Aurora

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