上海
高尔基体是细胞内负责蛋白质折叠、修饰与分选运输的关键细胞器，其稳态失衡与多种重大疾病密切相关。近年来，高尔基体自噬（Golgiphagy）作为一种新发现的高尔基质量控制机制逐渐受到关注。该过程通过特定受体识别并清除功能障碍或结构异常的高尔基片段，进而通过自噬小体-溶酶体途径完成降解。然而，其分子机制及在细胞功能，尤其是糖基化调控中的作用，仍知之甚少。
2025年7月2日，武汉大学医学研究院崔逸仙团队 在Developmental Cell在线发表题为TM9SF3 is a Golgi-resident ATG8-binding protein essential for Golgi selective autophagy的研究论文，系统解析了新型高尔基体自噬受体 TM9SF3 的功能机制，并揭示其在维持蛋白质糖基化稳态及乳腺癌发生发展中的重要作用。
本研究发现，除营养胁迫外，多种高尔基体应激也可诱导高尔基体自噬的发生。例如，破坏高尔基体 pH 稳态的莫能菌素（Monensin）以及阻断高尔基体向内质网转运的布雷菲德菌素 A（Brefeldin A）均可显著促进高尔基蛋白通过自噬途径降解。此外，干扰高尔基体糖基化过程——如使用 α-葡糖苷酶抑制剂卡塔豆碱（Castanospermine，CTS）和 1-脱氧野尻霉素（1-deoxynojirimycin，1-DNJ），或沉默关键糖基化相关基因 SLC35A1 和 CMAS ——同样能够有效激活高尔基体自噬。
为进一步解析高尔基体自噬的分子机制，研究团队基于已知自噬受体依赖 LIR 结构域与 ATG8 家族蛋白相互作用的原理，设计了差异互作蛋白质质谱筛选策略。他们以 ATG8 家族蛋白 LC3B 野生型（LC3B WT ）及其 LIR 结合缺陷突变体（LC3B F52A/L53A ）为诱饵，进行免疫共沉淀-质谱（IP-MS）筛选。结合筛选标准——偏好结合 LC3B WT 、高尔基体定位、不参与非选择性自噬——最终成功鉴定出新型受体蛋白 TM9SF3。
多模态超分辨成像显示， TM9SF3 广泛定位于高尔基体的顺式、中间及反式面。在营养胁迫条件下，TM9SF3 与 LC3B 的互作显著增强。敲除 TM9SF3 可阻断营养胁迫诱导的高尔基断裂，并抑制高尔基体片段向自噬小体和溶酶体的转运。蛋白质组学分析显示， TM9SF3 缺失导致多种高尔基膜蛋白及相关蛋白的降解受阻。生信分析表明，TM9SF3 的 N 端包含多个 LIR 基序；逐一突变实验进一步证实，其介导的高尔基体自噬依赖于这些 LIR 结构域的协同作用。值得注意的是，TM9SF3 不仅在营养胁迫下发挥功能， 在 Monensin、Brefeldin A 处理及高尔基体糖基化障碍等条件下同样作为受体参与高尔基体自噬。
鉴于 TM9SF3 对糖基化障碍高度敏感，研究人员推测其介导的高尔基体自噬有助于维持细胞糖基化稳态。凝集素染色结果显示，在 TM9SF3 功能缺失的细胞中，代表成熟唾液酸化糖链的 WGA 信号明显减弱，而未成熟甘露糖链的 GNL 信号显著增强，同时不完全糖基化的糖蛋白（如 CD55）大量积累，提示糖基化过程受到干扰。值得注意的是，恢复 TM9SF3 的自噬受体功能可有效清除这些异常糖基化蛋白，使细胞糖基化水平趋于正常，进一步验证了 TM9SF3 介导的高尔基体自噬在 蛋白质 糖基化质量控制中的关键作用。
已有研究提示， TM9SF3 的异常表达可能与乳腺癌的发生密切相关。通过分析 TCGA 数据库及临床样本，研究人员发现 TM9SF3 在乳腺癌组织中显著高表达，且其水平与患者的不良预后、晚期分期和复发风险呈正相关。功能实验进一步证实，敲除 TM9SF3 或干扰其自噬受体功能，不仅导致乳腺癌细胞糖基化异常，还显著抑制其体外增殖和克隆形成能力。研究人员推测，为应对快速增殖所需的蛋白质合成、糖基化修饰与分泌需求，乳腺癌细胞的高尔基体处于“超负荷运转”状态，易积累错误折叠蛋白和未成熟糖链。此时，TM9SF3 介导的高 尔基体自噬可发挥“清道夫”作用，有效清除受损高尔基区域及异常糖基化蛋白，维持分泌通路的高效运行与糖基化修饰的精准性，从而支持肿瘤细胞的持续生长。
本研究首次揭示TM9SF3 是一种新型高尔基体自噬受体，能够在多种应激条件下介导高尔基体自噬，维持蛋白糖基化稳态，并促进乳腺癌的发生发展。该发现不仅拓展了人们对选择性自噬调控机制的理解，也为开发靶向高尔基体自噬的抗肿瘤新策略提供了全新思路。
本研究由武汉大学医学研究院、教育部免疫与代谢前沿科学中心崔逸仙教授担任通讯作者，博士研究生杨杰杰为第一作者。董洋、许佳欣、钱学红、蔡杨、陈燕君，以及中国科学院武汉病毒研究所张配、高丁、崔宗强研究员为共同作者。该研究得到了舒红兵、俞立、张晓妍教授的指导与支持。
新型受体TM9SF3介导高尔基体自噬，维持细胞蛋白质糖基化稳态
https://doi.org/10.1016/j.devcel.2025.06.017
制版人： 十一
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