洛拉替尼基层医院患者健康管理专家共识（2025版）

北京肿瘤防治研究会. 洛拉替尼基层医院患者健康管理专家共识（2025版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2025, 47(6): 443-455. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20250111-00021.

摘 要

洛拉替尼是一种新型第三代间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。洛拉替尼具有高亲和力，可有效克服多种耐药突变，并能穿透血脑屏障，对脑转移病灶疗效显著。洛拉替尼总体耐受性良好，为进一步提高患者治疗过程中的依从性，在临床用药期间仍需关注药物引起的高脂血症、水肿、高血压等不良反应，需根据患者的个体情况进行剂量调整和症状管理，以实现患者最大化生存获益。北京肿瘤防治研究会组织相关专家制定了《洛拉替尼基层医院患者健康管理专家共识（2025版）》，旨在为基层医院提供洛拉替尼规范化用药指导，共识内容涵盖药理学特性、适应证、用法用量、高质量的循证学证据、不良反应管理及个体化治疗方案的制定。共识强调了用药期间不良反应的定期监测、识别、评估和处理，以及患者长期随访的重要性，以期最大化药物的临床疗效，助力患者实现高质量的长生存。

【关键词】肺肿瘤；洛拉替尼；间变性淋巴瘤激酶；基层医院；专家共识

肺癌作为全球范围内发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一，已对公共健康构成了重大挑战。根据GLOBOCAN 2022年的数据，肺癌的高发病率和死亡率严重威胁人民的生命健康。随着分子生物学和基因检测技术的发展，基于特定分子标志物的精准治疗已经成为肺癌治疗的新方向。在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）中，间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase， ALK）基因融合是一个重要的临床亚型，其在NSCLC患者中的发生率约为3%～7%。近年来，随着新型间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂（anaplastic lymphoma kinase-tyrosine kinase inhibitor， ALK-TKI）获批上市，患者的生存获益不断提高。

洛拉替尼是一种新型、强效的第三代ALK-TKI，具有广谱的抑制活性，可有效抑制第一代及第二代ALK-TKI引起的多种耐药突变，同时具有强大的穿透血脑屏障的能力，对脑转移病灶表现出显著疗效。2022年4月中国国家药品监督管理局批准洛拉替尼在中国上市，其适应证为用于治疗ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC患者，推荐剂量为100 mg每日1次口服，药片需整片吞服，避免咀嚼、掰碎或分割。剂量的调整和不良反应的管理应依据患者的具体情况进行个体化管理，以确保治疗的安全性和有效性。

随着ALK-TKI进入国家医保目录并逐步广泛应用于基层医院，患者对药物的可及性也不断提高，洛拉替尼已成为晚期ALK阳性NSCLC不可或缺的治疗手段之一。基层医院的医师在规范临床应用方面，尤其是对洛拉替尼不良事件的规范化管理能力方面仍需增强。因此有必要结合我国的临床诊疗现状、最新的循证医学证据、中国专家临床用药经验、多学科团队合作模式及基层诊疗的特点等，形成更简明、实用性强、临床可操作性高的洛拉替尼基层医院患者健康管理专家共识，践行上下联动、赋能基层的发展格局，以进一步推动基层医院的规范化诊疗水平。该共识涵盖洛拉替尼的药理学特性、适应证、用法用量、最新循证学证据、不良反应管理及个体化治疗方案。共识强调了洛拉替尼使用过程中不良反应的定期监测、识别、评估和处理策略，同时突出患者长期随访的重要性，以最大化药物的临床疗效，助力患者的高质量长生存。

本研究在全面回顾洛拉替尼国内外的最新研究进展及不良反应管理相关共识、系统评价等相关文献的基础上，邀请肿瘤领域的肿瘤内科、肿瘤外科、呼吸内科、放疗科等相关领域专家开展专家论证，形成《洛拉替尼基层医院患者健康管理专家共识（2025版）》，可为基层医疗机构对患者健康用药相关工作提供参考。本共识包括洛拉替尼的药理学特性、洛拉替尼的临床应用、不良反应管理和用药后院外管理等方面。

一

洛拉替尼的药理学特性

（一）作用机制

洛拉替尼作为一种新型、强效、第三代ALK-TKI，其独特的大环分子结构可竞争性的结合ALK/ROS1 TKI的三磷酸腺苷的结合口袋，阻断ALK依赖性信号通路，从而不可逆地抑制酪氨酸激酶活性，强效抑制肿瘤生长。洛拉替尼的大环结构赋予了其多方面的治疗优势（表1），尤其对脑转移的患者表现出更强的疗效和更广的适用性。

（二）药代动力学

1.特征：洛拉替尼的药代动力学优异，口服洛拉替尼可被迅速吸收，单次服用100 mg达最高血药浓度中位时间为1.2 h，每天服用100 mg，2 h可达稳态。口服洛拉替尼的平均绝对生物利用度为81%，其血浆蛋白结合率和稳态分布容积表明药物在体内的分布相对均匀，食物对洛拉替尼的药代动力学无临床意义影响。洛拉替尼主要通过尿液和粪便两条途径排泄。

2.特殊人群：在不同年龄、性别、人种/种族、体重范围以及轻度至中度肾功能损害和轻度肝功能损害的患者中，洛拉替尼的药代动力学未表现出显著的临床差异；对于中度至重度肝功能损害以及重度肾功能损害患者的药代动力学影响尚不明确，需进一步研究。

3.药物相互作用：洛拉替尼与强效CYP3A诱导剂（如利福平）合用时，可显著降低洛拉替尼的血浆浓度，增加肝脏不良反应风险。因此，正在使用强效CYP3A诱导剂的患者应该禁用洛拉替尼。与中效CYP3A诱导剂合用时，可能需要增加洛拉替尼的剂量（表2）。同时，洛拉替尼与强效CYP3A抑制剂（如伊曲康唑）合用时，可能需要降低洛拉替尼的剂量，以降低不良反应的风险。

（三）临床研究数据

1.关键临床试验：洛拉替尼的疗效和安全性在多项关键临床试验中得到了充分验证。CROWN研究是一项全球、多中心、Ⅲ期、随机对照研究，旨在评估洛拉替尼对比克唑替尼在初治ALK阳性NSCLC患者中的疗效和安全性。此外，洛拉替尼还在针对先前接受过ALK抑制剂治疗患者的研究中展示了疗效。

2.研究结果：2024年美国临床肿瘤学会年会公布了洛拉替尼CROWN研究的5年的长期随访结果。中位随访5年（60.2个月），根据研究者的评估，与第一代克唑替尼相比，洛拉替尼治疗组取得了更优的疗效，其中位无进展生存时间（progression-free survival， PFS）仍未达到，患者的疾病进展或死亡风险降低81%（HR=0.19）。洛拉替尼治疗组5年PFS率高达60%。这是截至2024年晚期NSCLC乃至整个晚期实体瘤中靶向药单药治疗史上获益最长的PFS，树立了肺癌靶向治疗的新标杆，进一步推动了晚期ALK阳性NSCLC从“慢病化”走向“临床治愈”。以上结果为洛拉替尼作为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗的应用提供了强有力的证据支持。且2024年欧洲肿瘤内科学会研究报道显示，亚洲亚组患者获益整体人群高度一致（HR=0.22）。CROWN研究中，洛拉替尼将患者颅内疾病进展风险降低94%，且洛拉替尼组3～5年未发生任何颅内进展，提示洛拉替尼可有效延缓颅内进展。在基线无脑转移的患者中，洛拉替尼治疗组无颅内进展的比例高达96%，至颅内进展时间的HR为0.05（95% CI：0.02～0.13），进一步表明洛拉替尼相比克唑替尼可以更有效地阻遏脑转移的发生。此外，对于既往ALK-TKI较为难治的患者，如EML4-ALK V3变异体或伴随TP53突变，洛拉替尼组均显示出疗效优势。洛拉替尼组EML4-ALK V1变异体患者的中位PFS为64.3个月，EML4-ALK V3变异体患者的中位PFS为60.0个月；且合并TP53突变的患者中位PFS为51.6个月，未合并TP53突变患者的中位PFS仍未达到，疗效数据均优于克唑替尼组，与全人群获益高度一致。

基于CROWN研究5年随访数据公布的结果，网络荟萃分析证实，洛拉替尼相比于其他ALK-TKI显著降低了进展或死亡风险。该分析表明洛拉替尼相比于阿来替尼和布格替尼，显著延缓颅内进展时间。以上结果一致支持洛拉替尼作为ALK阳性晚期NSCLC患者的一线优选治疗。

3.安全性：CROWN研究5年随访数据证实，洛拉替尼长期使用安全性良好，并未出现新的安全性事件，大部分不良事件可通过暂停用药、剂量减低、伴随治疗等手段有效控制。在CROWN研究中，洛拉替尼组和克唑替尼组发生3/4级治疗相关不良事件的比例为77%和57%，洛拉替尼主要的不良反应包括高甘油三酯血症、高胆固醇血症、体重增加、高血压和中枢神经系统事件等；洛拉替尼组仅5%的患者因治疗相关的不良事件永久停止治疗。洛拉替尼相关不良事件可管可控。

4.耐药机制及序贯治疗：基于CROWN研究5年随访数据，一线洛拉替尼治疗后循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA， ctDNA）耐药机制分析显示，洛拉替尼组（n=31）未见新的ALK相关的单靶点突变和复合突变，29%的患者（n=9）为旁路激活（如MAPK信号通路异常、PI3K/mTOR/PTEN通路异常、RTK通路异常、细胞周期信号通路异常等）；此外，35%（n=11）的患者发生了其他基因异常，42%（n=13）的患者未知。鉴于其样本量较小，耐药机制仍待进一步扩大样本量进行探索。

2024年世界肺癌大会更新了洛拉替尼治疗晚期ALK阳性NSCLC的早期进展的患者特征及序贯抗肿瘤疗效。在一线接受洛拉替尼治疗发生早期进展（PFS≤12个月）的患者（n=28）中，ctDNA未确认的ALK阳性（n=14）及基线含TP53的患者（n=16）占比较高；与克唑替尼组相比，洛拉替尼组序贯治疗患者可持续获益，其PFS2（从随机分组到接受二线治疗疾病出现进展或死亡的时间）目前仍未达到（HR=0.43），5年PFS2率达67%。洛拉替尼组发生进展的患者（n=38）中，ALK-TKI（61%，n=23）和化疗为基础的方案（40%，n=15）是患者进展后最常选择的首次序贯治疗模式，且洛拉替尼组患者首次接受全身抗癌治疗的中位治疗时间达9.3个月。上述报道进一步表明，洛拉替尼有更优的临床获益，并在序贯治疗中持续获益。

二

洛拉替尼的临床应用

（一）适应证和患者选择

洛拉替尼单药用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。在选择适合洛拉替尼治疗的患者时，需综合考虑分子检测结果和患者的临床特征。

（二）适应人群的选择标准

1.分子检测和基因突变分析：为了选择适合的患者，需进行分子检测和基因突变分析。确认患者肿瘤组织中是否存在ALK基因重排或ALK基因融合。ALK基因重排是指由于染色体断裂和重组形成新的融合基因，该基因能够编码具有致癌潜能的融合蛋白。在NSCLC中，最常见的ALK重排类型为EML4-ALK融合，其他类型的融合如KIF5B-ALK、TGF-ALK等。ALK基因检测是制定精准治疗方案的关键，常用检测方法包括荧光原位杂交、免疫组织化学、聚合酶链式反应和高通量测序、数字-PCR，各种方法各有优缺点（表3）。

2.患者的临床特征和背景：除了分子检测，患者的临床特征和背景也是选择药物的重要因素。ALK阳性NSCLC通常多发于相对年轻的患者群体，发病的中位年龄在50～60岁之间。此外，脑转移在ALK阳性NSCLC患者中较为常见，约50%～60%的患者在疾病过程中会出现脑转移。由于洛拉替尼能够穿透血脑屏障，对脑转移病灶疗效优异，因此在这类患者中，洛拉替尼亦可以作为一线或后续治疗选择。

（三）评估及治疗流程

1.治疗前基线评估：在开始洛拉替尼治疗之前，需进行全面的基线评估，明确患者的疾病诊断（包括病理类型、分期和分子诊断）及脏器功能状态。

洛拉替尼目前被批准用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。病理类型上，需要明确区分是否为NSCLC或小细胞肺癌。在分期方面，洛拉替尼适用于局部晚期或晚期患者。分子病理方面，需确认患者的ALK基因状态。

基线的实验室检查应评估患者的肝肾功能，建议了解患者的基础血脂水平（包括甘油三酯和胆固醇水平），以便监测洛拉替尼治疗过程中可能出现的高脂血症等不良反应。

2.治疗后首次疗效评估：治疗后的首次疗效评估通常在首次给药后约2个月左右进行。主要通过与初始影像学检查一致的手段，如胸部X片、胸部CT、腹部CT、脑MRI或者全身正电子发射计算机断层扫描等，评估原发肿瘤、淋巴结转移和远处转移病灶的变化。疗效评估应依据实体瘤的疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1标准进行。除非有明确的影像学进展证据（RECIST1.1评估达到肿瘤进展标准），一般建议在首次评估后继续洛拉替尼治疗。

3.治疗过程监测：在洛拉替尼治疗期间，需定期监测药物的安全性及疾病进展情况。监测内容包括实验室指标、患者的症状及体征变化。定期进行血常规、肝肾功能检测，以了解脏器功能变化，包括对血脂水平的监测，以及时发现和管理潜在的不良事件。肿瘤标志物的检查可作为辅助手段，帮助评估患者肿瘤病情的早期变化。此外，通过定期的门诊随访或患者主动报告，可以及时发现疾病进展或不良事件，确保治疗的有效性和安全性。

4.长期预后随访：洛拉替尼治疗的长期预后监测是确保患者持续获益的重要环节。建议通过定期的影像学检查监测原发肿瘤、淋巴结转移和远处转移病灶的变化，通常每2～3个月进行1次。如果患者在随访期间出现症状变化，应适时增加检查的频率和次数，以准确记录疾病进展的时间，从而更精确地计算患者在接受洛拉替尼治疗后的PFS。即便是在洛拉替尼治疗结束后，仍应继续对患者进行长期随访，密切观察后续治疗疗效及生存状态。接受洛拉替尼治疗的患者管理流程见图1。

三

不良反应管理

洛拉替尼作为第三代的ALK-TKI，总体耐受性良好。经过5年长期随访未见新的安全性事件发生，其不良反应多为轻症，大部分不良事件可通过暂停用药、剂量减低、伴随治疗等手段有效控制。洛拉替尼不良反应谱与其他ALK抑制剂的有一定相似，临床需多关注。然而一些特殊不良反应进一步关注，如高脂血症、水肿、体重增加、周围神经病变、中枢神经病变、高血压等，需通过定期监测、早发现、早管理，以提高患者的依从性，最大化患者获益（图2）。

（一）洛拉替尼与ALK-TKI共性的常见不良事件管理

1.水肿：在接受洛拉替尼治疗的患者中，水肿的发生率为56%，主要表现为轻度的外周性水肿，而3级以上的水肿发生率仅为4%。水肿的评估流程、分级和对应管理策略见表4。水肿可以在接受洛拉替尼治疗的任何阶段出现，中位发生时间为服药后42 d。在治疗开始前，应向患者及其家属告知水肿的发生风险。在治疗过程中，需通过定期随访体检以及对体重监测来观察外周水肿的发生，以便早期诊断并及时处理。如果水肿在恢复用药后仍反复发生且难以控制，建议考虑永久停药以避免进一步的并发症。

水肿以外周水肿为主，凡是在接受洛拉替尼治疗后新出现外周水肿或者在接受治疗后外周水肿症状加重的患者，都要考虑药物导致的不良事件的可能性。鉴别诊断需要排除因心脏疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、内分泌疾病和深静脉血栓导致的外周性水肿。

2.体重增加：在接受洛拉替尼治疗的患者中，44%的患者会在用药后出现体重增加，3～4级不良事件的发生率为20%；体重增加的中位发生时间为服药后的3.7个月。体重增加被定义为与基线体重相比，增加超过5%。当出现体重增加不良事件时，需根据不良事件分级标准进行评估，并实施以生活方式和用药管理为主的干预措施（表5）。

3.高血压：在接受洛拉替尼治疗的患者中，高血压的发生率为22%；高血压通常在服药后的中位时间约208 d出现。如果患者在洛拉替尼治疗后出现新的高血压或血压显著升高，需要考虑药物导致血压升高的可能性。高血压不良事件的分级参照不良事件通用术语评价标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events， CTCAE）5.0的标准（表6）。

在开始洛拉替尼治疗前，应监测患者的基线血压水平，并详细询问患者的既往高血压病史。如果患者有原发性高血压病史，治疗前应通过药物将血压控制在正常范围内。此外，还需对患者进行健康教育和风险告知，以便其了解治疗过程中可能出现的高血压风险。在洛拉替尼治疗期间，建议每周监测1次血压水平。如果在治疗过程中出现洛拉替尼导致的血压升高，需要采取相应措施（表7）。

高血压管理措施：（1）患者教育：告知患者出现高血压的风险，并指导定期居家或来院接受血压监测；提倡健康的生活方式，保持运动，控制体重，限制钠盐摄入；进行高血压可能加重的危险信号的教育，如出现视力模糊、头痛等；告诉患者遵守医嘱的重要性。（2）处理原则：收缩压＞140 mmHg或舒张压＞90 mmHg时，如果降压尚未达到最大强度，可以更换或者使用降压药；如果降压治疗已经达到最大强度，可以将洛拉替尼剂量下调1个水平；收缩压收缩压＞160 mmHg或舒张压＞100 mmHg时，暂停洛拉替尼治疗，调整降压药物，等血压恢复到1级水平或者基线水平时，恢复洛拉替尼治疗；剂量调整后再次出现高血压3级以上，可以联合心内科医师会诊，考虑是否永久停药。

4.腹泻：洛拉替尼引起的腹泻发生率低于第一代ALK抑制剂克唑替尼，整体发生率约为20%，主要以1/2级不良事件为主。为了早期发现和及时处理腹泻，需要对患者进行充分的健康教育，使其主动报告症状。同时，定期随访了解腹泻的发生、持续时间、排便次数及排便性状，以及是否伴有其他症状（如发烧、眩晕）（表8）。

5.药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）：洛拉替尼引起的肝功能异常主要表现为丙氨酸转氨酶、天门冬氨酸转氨酶或γ-谷氨酰转肽酶升高，整体发生率不到20%，现有的临床研究表明，通常以1/2级不良事件为主。患者常见的临床症状包括乏力、疲劳、嗜睡、食欲减退和肝区胀痛等，但由于TKI引起的DILI通常没有明显的特异性症状，因此需要通过定期的肝功能监测来早期发现和管理。

当出现肝功能血清学异常/肝损相关症状时应详细询问病史，如性别、年龄、既往病史、饮酒史、洛拉替尼使用病史（剂量、疗程），进行详细的体检，完善实验室检查、腹部超声等。鉴别诊断：主要需要和病毒性肝损伤、酒精性肝损伤、非酒精性脂肪性肝损伤、自身免疫性肝病等进行鉴别诊断。完善血液动力学检查，排除因心功能不全、低血压等血液动力学原因引起的肝损伤。

DILI的临床分型分为3种：（1）肝细胞损伤型：谷氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase， ALT）≥3×正常值上限（upper limits of normal， ULN），且R≥5，R=（ALT实测值/ALT ULN）/［碱性磷酸酶（alkaline phosphatase， ALP）实测值/ALP ULN］；胆汁淤积型：ALP≥2×ULN，R≤2；混合型： ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2＜R＜5。DILI评估、诊断和管理流程见表9。所有患者在接受药物治疗前，需要对肝功能进行监测；在接受药物治疗开始，建议早期阶段每个月1次肝功能检测；如果基线是正常上限或者高危患者每2周1次；当肝功能稳定以后，可以减少为每2～3个月1次。

6.高血糖：根据CROWN研究，洛拉替尼引起的高血糖发生率高于克唑替尼。在肺癌患者中，约10%～15%的患者在确诊恶性肿瘤前已有糖尿病诊断或存在血糖升高的情况。此外，部分患者在肺癌诊断和治疗过程中，因应激反应也可能出现血糖升高。因此，对于在洛拉替尼治疗期间出现的高血糖患者，需仔细区分其是否由药物引起，或是由既往糖尿病或治疗过程中的应激反应所致。建议定期监测血糖水平，并在必要时咨询内分泌科医师进行干预。

（1）病史：在使用洛拉替尼治疗前，未报告有高血糖或者糖尿病史，接收治疗后出现非一过性血糖升高；未同时使用其他可能导致血糖升高的药物（如糖皮质激素等）。

（2）诊断标准：采用糖尿病诊断标准；随机血糖水平＞7.8 mmol/L或空腹血糖＞6.1 mmol/L。随机血糖不考虑上次进食时间的任一时相血糖。

（3）鉴别诊断：需要与原发性糖尿病、应激性糖尿病，肿瘤因素糖尿病、其他治疗相关性的糖尿病进行鉴别。

（4）血糖的监测：①对于刚出现的血糖升高：每天进行血糖监测，并根据结果制定后续监测方案；②对于血糖达到控制目标的患者：1～2周监测空腹血糖，每3个月监测糖化血红蛋白；③对于被诊断为糖尿病或血糖控制不佳的患者：需要每天监测血糖变化。

高血糖控制目标以及鉴别诊断、监测和管理见表10、11。

7.皮疹：根据CROWN研究数据，洛拉替尼治疗可能引发皮疹，表现为红斑、丘疹或脓疱，通常为轻至中度，且一般在治疗早期出现，发生率较低。早期发现皮疹的关键在于定期随访和体检，并对患者进行充分的教育，以便患者主动报告症状。对于严重或持续的皮疹，则需要进一步调整药物剂量或暂停洛拉替尼治疗，并在必要时请皮肤科医师介入，以确保治疗安全性（表12）。

（二）洛拉替尼特殊的不良事件管理

1.高脂血症：在洛拉替尼治疗的患者中，高脂血症是最常见的不良反应。CROWN分析显示高胆固醇血症的发生率为72%，高甘油三酯血症的发生率为66%。高脂血症通常在治疗的早期阶段出现。根据临床试验数据，高脂血症的中位发生时间约为治疗开始后15 d（范围1～219 d），这种情况可能持续较长时间，因此需要对患者进行持续监测和管理。对于基线血脂高且心血管疾病风险高的患者应在洛拉替尼治疗前或同时给予降脂治疗。CROWN研究5年随访数据提示，即使随访时间和使用洛拉替尼的时间延长，心血管不良事件的发生率和严重程度并没有增加。

对于接受洛拉替尼治疗的患者，应采取综合管理策略以降低高脂血症风险并优化治疗效果。首先，建议患者调整生活方式，包括采取低脂饮食、增加日常活动和控制体重，同时结合高脂血症分级标准（表13）制定个体化管理方案（表14），高脂血症的诊断、鉴别诊断、监测和管理见表15。在洛拉替尼治疗过程中，若患者血脂水平显著升高或出现并发症，可考虑调整剂量，包括减少剂量或暂时中断治疗。在联合用药方面，对于需要进一步降低低密度脂蛋白胆固醇水平的患者，可采用他汀类药物+依折麦布的方案；对于上述方案仍无法达标的患者，可联合PCSK9抑制剂或小干扰RNA药物；对于混合型高脂血症，可考虑他汀类药物+贝特类药物，但需关注潜在的药物相互作用及不良事件。

同时，加强患者教育至关重要，包括用药指导，帮助患者正确理解药物作用、不良事件及用药时间；生活方式管理，强调健康饮食和规律运动作为药物治疗的补充措施；定期检查，提醒患者定期监测血脂水平，以评估治疗效果及安全性。此外，在整个治疗过程中，应定期监测血脂水平，并依据监测结果动态调整治疗方案，以确保治疗的最大疗效与安全性。

高脂血症通常发生于洛拉替尼治疗后的第15天（范围1～219 d），起初往往无明显症状，通过实验室检查发现。

诊断标准：总胆固醇：正常值通常＜5.17 mmol/L，高脂血症通常定义为≥6.2 mmol/L。低密度脂蛋白胆固醇：正常值通常＜3.36 mmol/L，高脂血症通常定义为≥4.14 mmol/L高密度脂蛋白胆固醇：正常值通常＞1.03 mmol/L，低高密度脂蛋白胆固醇定义为＜1.03 mmol/L。甘油三酯：正常值通常＜1.71 mmol/L，高脂血症通常定义为≥2.26 mmol/L。

需要与其他可能导致血脂异常的疾病和治疗进行鉴别，包括但不限于：（1）甲状腺功能减退：可导致血脂升高，通过检测甲状腺功能指标（促甲状腺激素、FT4）进行鉴别。（2）肾病综合征：大量蛋白尿和低白蛋白血症可导致血脂异常，通过尿蛋白定量和血白蛋白水平进行鉴别。（3）药物：某些药物如利尿剂、β受体拮抗剂可能导致血脂升高，通过药物史进行鉴别。

监测：监测指标包括血清胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇水平。建议在治疗前、治疗后1个月和2个月时进行检测，之后根据患者的血脂控制情况每3个月检测1次。

2.中枢神经系统反应：在接受洛拉替尼治疗的患者中，中枢神经系统不良事件的发生率为39%；其临床表现多样，包括癫痫发作、精神行为异常以及智能减退，可有焦虑抑郁、言语交流异常和睡眠障碍，从服药开始到发生中枢神经系统不良事件的中位时间为45 d。

在接受洛拉替尼治疗后出现的中枢神经系统不良事件大多数为1/2级。分级标准主要也建议采用CTCAE5.0标准（表16）。

与其他不良事件不同的是，即使是轻度或中度的中枢神经系统不良事件，建议暂停服用洛拉替尼治疗，直至症状改善。大多数的中枢神经系统不良事件在早期如果能够通过仔细的临床观察和患者教育及时发现，通过暂停洛拉替尼的治疗可以逆转这些不良事件的持续。症状改善后，重新开始洛拉替尼治疗时建议将洛拉替尼的药物剂量下降1个剂量水平。如果暂停用药和剂量调整后症状未改善，需考虑进一步干预，建议请神经专科或者精神专科医师介入治疗。

3.周围神经病变：在接受洛拉替尼治疗的患者中，周围神经系统不良事件的发生率为40%，主要表现为感觉异常，如手指和脚趾的刺痛或麻木。中位发生时间为治疗开始后约105 d。

这些不良事件通常较为轻微，在开始治疗前，应该对患者进行充分的基线症状的评估，如果原来就有周围神经病变的病史，洛拉替尼的治疗则可能加重症状。

在开始洛拉替尼治疗前，需要对患者进行充分的风险告知和健康教育。通常可以通过调整洛拉替尼药物剂量，即可逆转周围神经病变症状。如果周围神经病变的症状对于患者的日常生活没有产生困扰，建议采用生活方式干预、维生素B族和甲钴胺等药物治疗，以促进症状缓解。如果症状影响了患者的日常生活，则建议暂时停用洛拉替尼，等到症状消失之后，可以考虑重新使用洛拉替尼，但是这时候强烈建议请神经专科医师协助判断。而对于日常生活受到严重影响的患者，应该停止洛拉替尼的治疗，并且进行积极的临床处理，直至症状改善，之后可考虑降低1个剂量水平重新开始抗肿瘤治疗。

四

用药后院外管理

1.院外随访的详细规划：在随访过程中，以下事项需要特别关注：（1）药物相互作用：监测患者是否同时使用与洛拉替尼可能产生相互作用的药物；（2）生活方式指导：为患者提供生活方式调整建议，如饮食控制、适度运动和充分休息；（3）心理支持：为患者提供心理支持，帮助其应对治疗过程中可能出现的情绪压力；（4）教育和培训：加强对患者及其家属的教育，帮助他们了解疾病和治疗方案，提升对不良事件的识别及处理能力，促进治疗依从性。通过以上随访规划，可确保患者获得连续的高质量医疗关怀，提高治疗依从性和满意度。

2.随访频率：治疗1～3个月，每2～4周1次；治疗3～12个月，每2～3个月1次；治疗12个月以上，每3～6个月1次。治疗前基线评估，开始后病情评估（包括影像学、症状变化、肿瘤标志物等）、药物依从性评估（是否正确服用药物、剂量和时间等）、不良反应监测［记录并审查报告和记录的所有不良反应（包括所有不良反应的程度，处理和转归）］、生活质量评估（通过问卷和访谈了解生活质量、信息状态）。

3.随访流程：（1）定期预约随访时间；（2）收集完善的资料；（3）尽可能面对面进行随访访视，如实在无法面访，建议视频方式开展；（4）根据面访的结果提供反馈和调整；（5）记录每一次详细的随访过程和结果。

4.患者依从性提升策略：提高患者依从性是确保治疗效果的关键。以下是提升患者依从性的策略建议：（1）个性化治疗计划：根据患者的具体病情和需求制定个性化治疗方案，以增加患者的参与感和接受度；（2）定期沟通与反馈：通过定期沟通了解患者的需求和疑虑，及时提供反馈与支持，确保患者在治疗期间获得充分的关怀和指导。

五

总结

洛拉替尼作为新型第三代ALK-TKI，在治疗ALK阳性NSCLC患者中疗效显著，并且长期使用安全性良好，可控可管理。其独特的药理特性（包括高亲和力、克服耐药性和血脑屏障穿透能力）使其在解决第一代和第二代ALK-TKI耐药性突变方面表现出明显优势。然而，临床应用中也伴随着特定的不良反应，如高脂血症、中枢神经系统反应和周围神经病变等需进一步关注，这些不良反应的管理对保障患者疗效和生活质量至关重要。

近年来，ALK阳性NSCLC精准诊疗的发展日新月异，不断为患者带来高质量的长生存，加速了“慢病化”进程。其中，CROWN研究5年长期随访数据进一步夯实了洛拉替尼作为ALK阳性晚期NSCLC一线优选方案的治疗地位，为肺癌靶向治疗领域树立了新标杆。随着ALK精准诊疗的不断发展，还有些许临床问题亟待解决，如针对部分专家关注的使用其他ALK-TKI尚未发生进展的患者换用洛拉替尼是否会有更长的生存获益，目前尚缺乏证据支持，仅有个案报道提示对其他ALK-TKI疗效不佳或发生严重不良反应的患者，洛拉替尼或是一种有效的治疗选择。此外，未来有更多研究方向值得进一步探索，如ALK新型化合物（如CT-3505、TGRX-326、APG-2449、NVL-655等）的疗效及安全性探索、ALK靶向药治疗模式前移（新辅助、辅助治疗）、靶向药联合治疗探索及临床辅助动态监测、多学科最佳合作模式等，为ALK阳性NSCLC治疗带来更多循证学证据，实现患者的高质量长生存。

本共识为洛拉替尼在基层医院的规范化应用提供了详实的健康用药指导，包括适应证、用法用量、不良反应管理及个体化治疗方案。强调了不良反应的识别、评估和处理，以及患者长期随访的重要性。通过合理的剂量调整、对症治疗及多学科团队合作，大多数不良反应可有效管理，同时优化院外随访管理策略以进一步提高患者依从性，从而最大化患者的临床获益。

免责声明 本文中公布的临床实践专家共识内容由研究会成员依据现有医学证据及临床实践经验共同讨论形成，以帮助基层临床医师和相关人员在临床使用洛拉替尼治疗NSCLC时进行临床决策，其中的内容可能不够全面或不够充分。医学知识发展迅速，在本共识产生到发表期间均可能出现新的证据，而这些可能并没有体现在本共识中。另外，因检测流程复杂实验室条件差异以及患者之间存在个体差异等可能影响检测决策或结果，因此，本共识中内容的采用应结合检测条件政策许可以及专业人员的独立专业判断。对本共识内容的使用是自愿的。专家组成员明确否认对文中所提及的任何产品具有商业性目的。专家组对因使用本共识内容而造成的或与之相关的任何人身伤害或财产损失，或任何错误或遗漏不承担任何责任

参考文献略。

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责任编辑 | 殷宝侠

审核发布 | 苏在明

终审 | 代小秋

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共识专家组组长

李峻岭（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科）

编写专家组成员（按姓氏汉语拼音字母排序）

蔡哲钧（浙江大学医学院附属第二医院心内科）

曹邦伟（首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤中心）

曹宝山（北京大学第三医院肿瘤化疗与放射病科）

陈军（天津医科大学总医院肺部肿瘤外科）

陈志勇（龙岩市第一医院放疗科）

丁翠敏（河北医科大学第四医院呼吸内科）

窦克非（中国医学科学院北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院内科管委会）

方健（北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内二科 北京市肿瘤防治研究所 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室）

郝学志（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科）

贺勇（四川大学华西医院心脏内科）

金波（中国医科大学附属第一医院肿瘤内科）

李润浦（保定市第二中心医院呼吸内科）

林琳（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科）

刘明生（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院神经科）

刘云安（北海市人民医院肿瘤科）

刘子玲（吉林大学第一医院肿瘤科）

路平（新乡医学院第一附属医院肿瘤内科）

聂立功（北京大学第一医院呼吸内科）

宋春青（北京市大兴区人民医院肿瘤内科）

宋霞（中国医学科学院肿瘤医院山西医院 山西省肿瘤医院呼吸内科）

宋雨光（北京世纪坛医院肿瘤内科）

孙国贵（华北理工大学附属医院肿瘤放化疗中心）

汪麟（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科）

王孟昭（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院呼吸与危重症医学科）

王燕（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科）

王玉栋（河北医科大学第四医院肿瘤内科）

王子平（北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所胸部肿瘤内一科 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室）

吴世凯（北京大学第一医院肿瘤化疗科）

信涛（哈尔滨医科大学附属第二医院肿瘤内科）

许宁（山西省汾阳医院肿瘤科）

于雁（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院呼吸内科）

张翠英（内蒙古自治区人民医院肿瘤内科）

张俊萍（山西白求恩医院肿瘤中心）

张同梅（首都医科大学附属北京胸科医院 北京市结核病胸部肿瘤研究所综合科）

赵景全（北京清华长庚医院呼吸与危重症医学科）

周玉法（济南市人民医院呼吸内科）

邹子骅（福建省肿瘤医院肿瘤内科）

执笔人

邢镨元（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科）

郏博（北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所胸部肿瘤内一科 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室 北京大学肿瘤医院内蒙古医院 内蒙古医科大学附属肿瘤医院胸部肿瘤内科）

文章来源：中华肿瘤杂志

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