移植药学前沿文摘丨第30期：免疫检查点抑制剂相关的心脏毒性：系统综述

编者按：“移植药师主题（SOTP,Solid Organ Transplantation Pharmacy）月评”是由《药学瞭望》编辑部联合首都医科大学附属北京友谊医院药剂科崔向丽主任药师共同发起的移植药师相关学术月评专栏，每月以移植用药为主题展开，旨在介绍国内外移植药物治疗热点，帮助药师快速了解有关领域的进展，提高移植药学服务水平。我们期望本专栏能为医药领域的专家和研究人员提供深入了解相关热点的平台，并为寻求实用知识的一线移植药师提供有益的参考和指导。

2021年10月，本·古里安大学的Walid Shalata博士在Cancers发表了一篇免疫检查点抑制剂相关心脏毒性的系统综述。这篇文章探讨了用于治疗肿瘤的免疫检查点抑制剂药物对心脏的毒性，为临床免疫治疗相关心脏不良反应提供了重要参考。

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34680365/

摘要

背景与目的：免疫检查点抑制剂（ICIs）是一种用于多种肿瘤免疫治疗的药物。这些药物与免疫细胞上表达的抑制蛋白（如CTLA-4和PD-1/PD-L1）结合时，会激活T细胞以杀伤肿瘤细胞。同时也会发生免疫相关的不良反应，包括心脏毒性。这种不良反应较为罕见且死亡率高，患者可能在开始使用ICIs的几周内出现心肌炎、心包炎、Takotsubo心肌病、传导障碍等症状。

方法：对当前ICIs相关研究进行系统回顾，包括ICIs相关心脏毒性及其发病时间、实验室检查和组织学以及对心脏毒性患者的治疗。

结果与结论：观察到ICIs心脏毒性的发病呈现正偏态分布，这对临床医生在治疗过程中的监测和管理具有重要的指导意义。

1.前言

自2011年首个ICIs获批以来，已有多种针对不同靶点的ICIs被批准，包括抗PD-1的纳武利尤单抗和帕博利珠单抗、抗PD-L1的阿替利珠单抗以及抗CTLA-4的伊匹木单抗。CTLA-4是一种在活化T细胞和调节性T细胞上表达的蛋白，与CD80和CD86竞争性结合，抑制T细胞的增殖和活性。使用伊匹木单抗阻断CTLA-4可以解除这种抑制，增强T细胞的抗肿瘤能力。PD-1/PD-L1通路的作用机制类似，PD-1与PD-L1的结合对维持组织自身免疫平衡至关重要。肿瘤细胞通过表达PD-L1来逃避免疫监视。因此，通过抗体阻断PD-1/PD-L1相互作用可促进针对肿瘤细胞的免疫反应。ICIs治疗肿瘤效果显著，但70-90%的患者会出现免疫相关不良事件（irAEs），其中10-15%为严重情况，1.3%可能致命。这些irAEs多在治疗后1年内发生，风险随时间增长。可能原因包括：被抑制的自身活性T细胞解除抑制、肿瘤与自身抗原交叉反应、T细胞攻击非肿瘤同源抗原。常见症状包括结肠炎、肝炎、甲状腺炎等多器官炎症。

ICIs导致的心脏毒性罕见，发生率仅1%，但一旦出现，往往严重且可能致命。患者可能会出现心脏纤维化、心脏骤停、自身免疫性心肌炎、心肌病、心力衰竭、心包炎和血管炎等严重症状。本综述聚焦ICIs引发的心脏毒性及其治疗策略，尽管已有相关综述，但尚未有研究探讨心脏毒性出现的时间差异，这些差异受毒性类型、治疗方式和肿瘤种类的影响。本文将特别关注并定性分析评价。

2. 材料与方法

在PubMed数据库进行了多次检索以获得本综述纳入的研究，进行检索操作的时间是2021年6月20日至2021年7月31日。检索词包括“免疫检查点抑制剂相关心包炎”、“免疫检查点抑制剂心脏毒性”和“免疫检查点抑制剂相关心肌炎”，结果显示了近10年发表的文献。本研究回顾了134个相关病例研究和文献综述。所有病例报告均发表于2015-2021年，其中大部分发表于2018-2021年。病例研究根据特异性抗体、心脏毒性类型以及正在治疗的肿瘤类型进行了分类。通过表格和图表进行定性分析列出趋势。

3. 结果

3.1心脏毒性

心脏毒性是ICIs的罕见并发症，发病率约为1%。有研究指出，接受ICIs联合治疗的患者心脏事件风险可能更高，介于3.1%至9.7%。这种差异可能源于ICIs引起的心脏事件难以准确分类和诊断，特别是在当前新冠病毒大流行背景下。ICIs引起的心脏毒性最常见的表现为心肌炎（Table 1）。患者在接受免疫治疗期间或治疗结束后，可能会出现从轻微到严重的多种症状，包括胸痛、呼吸困难、器官衰竭甚至猝死。这些症状通常在治疗开始的三个月内出现，但也可能延迟至治疗结束后一年。症状发作的时间受治疗方式（Table 2）、肿瘤类型（Table 3，Fig. 1）以及心脏毒性类型（Table 4，Fig. 2）而异。

心脏毒性的机制尚未完全明确，有研究表明可能与CD4+ T细胞介导的炎症反应有关。纳武利尤单抗并不直接诱导心肌细胞凋亡，而是通过增加CD4+ T细胞释放促炎细胞因子，如TNF-α、granzyme B和IFN-γ，从而加剧炎症。在ICIs治疗后，心肌细胞中的炎症相关转录因子NLRP3、MyD88和p65/NF-kB表达增加，这进一步证实了炎症在心脏毒性中的作用。此外，抗PD-1治疗的小鼠心脏中CD4+和CD8+ T细胞的浸润更为显著，尽管T细胞的具体作用靶点尚未明确。

Table 1. ICIs相关心脏毒性及其特征

NT-proBNP:N末端脑钠肽前体、CMR:心血管磁共振成像、NSAIDs:非甾体抗炎药

Table 2. 不同治疗方式下ICIs相关心脏毒性出现的时间

“/”表示未提供数据或不适用

Table 3. 不同治疗方式和肿瘤类型下ICIs相关心脏毒性出现的时间

MDS:骨髓增生异常综合征、HCC:肝细胞癌、SCC:鳞状细胞癌、RCC:肾细胞癌

Table 4. 不同治疗和心脏毒性类型下ICIs相关心脏毒性出现的时间

Fig. 1. 不同治疗方式和肿瘤类型下ICI心脏毒性的中位出现时间。所有肿瘤类型和治疗的中位出现时间均在开始治疗后1-31周内。

Fig. 2. 不同治疗方式和心脏毒性类型导致的ICIs心脏毒性的中位出现时间。所有类型的心脏毒性和治疗的中位出现时间均在开始治疗后1-104周内。

3.1.1心肌炎

心肌炎是ICIs引起的常见且致命的心脏毒性类型，死亡率高达50%。症状通常在ICIs治疗后2周至3个月内出现，中位发生时间为65天。患者主要症状包括呼吸急促、心悸和充血性心力衰竭的体征，如水肿、疲劳无力或喘息。在实验室检查中，患者通常会出现BNP或NT-proBNP水平升高，活动性炎症表现为CRP和铁调素水平上升，及肌钙蛋白和CK-MB升高。肌钙蛋白是评估患者主要不良心脏事件（MACE）风险的关键指标，包括心血管死亡、心脏骤停、完全性心脏传导阻滞或心源性休克。肌钙蛋白T在肌炎时可能升高，影响其诊断准确性；肌钙蛋白I对心肌炎敏感但不具特异性；NT-proBNP特异性较低，可能因肿瘤相关炎症而非ICIs相关心脏毒性而升高；心电图异常常见，但并非所有病例都出现。心内膜心肌活检是确诊心肌炎的金标准，需从心脏六个区域取样。病理检查显示心肌炎患者心肌和传导系统中有CD4+和CD8+淋巴细胞浸润，可能伴有无肉芽肿或组织细胞的纤维化。这些T细胞与肿瘤中的相似，表明心脏毒性可能由抗原相似性或自身反应性T细胞抑制减少引起，PD-L1在心肌中也高表达。帕博利珠单抗诱发心肌炎的病例也显示心肌活检中CD8+细胞浸润较多，提示心脏毒性主要由T细胞介导，而非抗体。心内膜心肌活检虽有助于诊断，但因其有创性而并非常规检查。心脏磁共振成像（CMR）是心肌炎成像的金标准，在CMR检查中，患者会出现活动性炎症、毛细血管通透性增加、心肌缺血及延迟钆增强。若没有CMR，正电子发射断层显像/X线计算机体层成像（PET/CT）也是一个很好的选择。

多项研究显示，联合使用ICIs如伊匹木单抗+纳武利尤单抗可能增加心肌炎风险，尤其是女性和老年患者。不过也有研究认为男性患者风险更高，这可能与临床试验中女性参与者较少有关。心肌炎的发生与特定肿瘤类型无关，但高血压、吸烟以及使用他汀类药物、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素II受体阻断剂的患者风险更高。多达一半的ICIs相关心肌炎患者会出现其他并发的irAEs，其中25%可能伴有肌炎，10%可能伴有重症肌无力。一项研究发现接受ICIs治疗的患者接种流感疫苗后心肌炎风险可能降低。PD-1在心肌中的恒定表达对维持正常免疫功能至关重要，因此抑制这条途径可能会引发严重问题。一项研究发现，PD-1基因敲除的小鼠会发展成致命的自身免疫性心肌炎，通常在出生后10周内发病。相比之下，其他免疫调节分子缺失的小鼠并未出现心肌炎。然而还有一项研究显示，CTLA-4缺失的小鼠同样会发生心肌炎。心肌炎患者的心脏组织中PD-L1表达水平较高，提示心脏可能利用PD-L1来抑制炎症反应。

3.1.2心包炎

心包疾病，如心包炎和心包积液，是心脏毒性的常见表现，发生率约0.3%，死亡率介于13-21%。患者通常在ICIs治疗后30天内出现心包炎，但偶有数月后诊断的情况。常见症状包括胸痛、呼吸急促和血流动力学不稳定，其中呼吸急促也较常见。心包疾病患者常出现心电图改变，CT扫描可见心包积液或增厚，CMR可显示心包炎症和/或纤维化。心包积液分析通常显示淋巴细胞和浆细胞，但无恶性细胞或微生物，可能伴有出血或纤维素性渗出。心包炎很少与心肌炎同时发生，肌钙蛋白水平正常可排除这种可能性。多项研究指出，非小细胞肺癌（NSCLC）患者在使用ICIs时，发生心包疾病风险增加，可能与放疗共同作用有关。同时，心包炎在男性患者中更常见，但与年龄无关。一项研究表明，与抗CTLA-4相比，抗PD-1或抗PD-L1治疗与心包疾病关联更紧密。心包炎患者也常伴有其他irAEs，如甲状腺功能异常、关节炎和肝炎等。一项研究发现，浸润心包的T细胞表达的颗粒酶B水平较低，提示细胞毒性颗粒可能不会引起心包炎症和损伤。相反，细胞因子的释放可能是导致损伤的关键因素，而抗体在此过程中并不起作用。

3.1.3Takotsubo心肌病

Takotsubo心肌病是一种应激性心肌病，也是ICIs相关心脏毒性的罕见表现。患者通常在治疗后15周至8个月内出现症状，表现为一过性室壁运动异常、新发心电图改变以及肌钙蛋白和NT-proBNP水平升高，超声心动图可显示心尖球形改变。Takotsubo心肌病可能由ICIs直接作用、大量儿茶酚胺释放或化疗引起的延迟性心脏毒性导致。作为一种罕见心脏副作用，目前研究有限，且大多数病例的病因尚不明确。

3.1.4传导疾病

ICLs可能引起心房颤动、室性心动过速、心室颤动和房室传导障碍等传导疾病，这些疾病可能伴随或独立于心肌炎发生，均与死亡率增加和猝死风险相关，房颤是最常见的传导障碍。引起传导疾病的原因尚未完全明确，可能涉及局部炎症、纤维化、电解质失衡或非炎症性左心室功能障碍。有研究认为，肿瘤和ICIs治疗引起的全身性炎症可能加剧心血管疾病，进而导致心律失常。

3.1.5心肌梗死

阿替利珠单抗和帕博利珠单抗可能引起心肌梗死这种罕见心脏并发症，确切原因尚不明确。有研究者认为，这可能与慢性炎症导致的动脉粥样硬化斑块破裂、冠状动脉痉挛或T细胞激活引起的冠状动脉炎有关。此外ICIs还可能诱发心律失常，并在晚期肿瘤患者中引起高凝状态，从而增加心肌梗死的风险。

3.2治疗

3.2.1伊匹木单抗

伊匹木单抗自2011年获FDA批准后，已广泛应用于治疗黑色素瘤、肾癌、结直肠癌、肝癌和非小细胞肺癌等多种肿瘤（Table 5）。

Table 5. ICIs适应症及副作用

肾细胞癌：RCC、结直肠癌：CRC、肝细胞癌：HCC、非小细胞肺癌：NSCLC、鳞状细胞癌：MMR、头颈部鳞状细胞癌：HNSCC、小细胞肺癌：SCLC、尿路感染：UTIs

伊匹木单抗激活免疫系统，避免了化疗常见的骨髓抑制等副作用，但约90%的患者可能出现疲劳、腹泻、瘙痒、皮疹和结肠炎等不良反应。极少数患者会引起严重问题，如小肠结肠炎、肝炎等。这种药物很少导致心脏问题，副作用多在治疗初期出现，且与剂量相关。若出现严重不良反应，医生通常建议停药；轻微症状可暂停治疗，待症状缓解后再继续。

3.2.2帕博利珠单抗

帕博利珠单抗与伊匹木单抗类似，会引起抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。自2014年获得FDA批准以来，被用于治疗多种肿瘤，包括黑色素瘤、肺癌、鳞状细胞癌、淋巴瘤、尿路上皮癌、微卫星不稳定性高或错配修复缺陷的肿瘤、胃癌、食管癌、宫颈癌、肝细胞癌、默克尔细胞癌、肾细胞癌、子宫内膜癌、肿瘤突变负荷高的肿瘤以及三阴性乳腺癌（Table 5）。帕博利珠单抗通常引起irAE，而非细胞毒性反应，影响约70%的患者。这些不良反应可能涉及任何器官系统，常见症状包括疲劳、肌肉骨骼疼痛、食欲减退、腹泻等。虽然心脏毒性如心肌炎和心包炎较为罕见，发生率不到1%，但严重时会致命。

3.2.3纳武利尤单抗

纳武利尤单抗与帕博利珠单抗类似，不通过抗体依赖性细胞毒性途径发挥作用。自2014年获得FDA批准以来，纳武利尤单抗已被用于治疗多种肿瘤，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、恶性胸膜间皮瘤、肾癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈癌、尿路上皮癌、结直肠癌、肝癌和食管癌（Table 5）。

纳武利尤单抗可引起多种严重免疫相关副作用，常见症状包括疲劳、皮疹、腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、呕吐、腹痛、便秘、咳嗽、呼吸困难、乏力、上呼吸道感染、发热和头痛。这些副作用可能在停药后长时间才发生，因为单次给药的纳武利尤单抗能抑制PD-1长达3个月。心脏问题较为罕见，发生率不到1%。伊匹木单抗和纳武利尤单抗的联合疗法常用于治疗晚期肾细胞癌、微卫星高度不稳定或错配修复缺陷的转移性结直肠癌、肝细胞癌以及转移性非小细胞肺癌。然而，这种疗法的严重副作用导致约40%的患者需中断治疗。尽管心脏毒性不常见，但相较于单一ICIs治疗，心脏不良反应发生风险更高。

3.2.4阿替利珠单抗

阿替利珠单抗于2016年获FDA批准治疗尿路上皮癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、小细胞肺癌、肝细胞癌和黑色素瘤等多种肿瘤（Table 5）。常见副作用包括疲劳、恶心、咳嗽等，而心肌炎或心包炎等心脏问题较为罕见，发生率不到1%。鉴于心脏毒性风险，任何级别的心脏不良反应都建议永久停药。

3.2.5度伐利尤单抗

度伐利尤单抗于2017年获FDA批准，用于治疗接受含铂化疗后疾病仍进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，以及非小细胞肺癌患者（Table 5）。常见副作用有疲劳、便秘、尿路感染等，严重副作用包括甲状腺功能异常和肝炎等，可能需要停药或调整剂量。心脏毒性罕见，仅有3例病例中有过明确的报告。

3.3心脏毒性的解毒剂

对于ICIs引起的心脏毒性，尤其是心肌炎发生后，推荐在症状出现后24小时内开始每日高剂量皮质类固醇1000mg治疗，症状缓解后，可在至少4-6周内逐渐减量。在难以用类固醇治疗的心脏毒性病例中，推荐使用免疫抑制剂，如吗替麦考酚酯、英夫利昔单抗（心力衰竭患者不宜使用）或抗胸腺细胞免疫球蛋白。同时还应针对其他症状进行基础治疗，如心力衰竭时使用抗凝剂、β受体阻滞剂或血管紧张素转化酶抑制剂；心律失常时使用胺碘酮、心包穿刺或心包开窗术。对于心包炎，建议采用非甾体抗炎药和秋水仙碱治疗。

即使出现轻微级别心脏毒性，ICIs也应暂停使用；若为高级别毒性情况，则需永久停用。由于ICIs半衰期较长，停药后其生物学效应不会立即消失，因此类固醇治疗需在数周内逐渐减量，以避免患者在停止治疗后病情恶化。

为预防严重心脏毒性，在ICIs治疗开始前、前1-4个周期内或治疗开始后12周内进行常规心脏监测，包括NT-proBNP、肌钙蛋白和心电图检查，这对既往有心脏病史的患者尤为重要。基线心脏功能检测有助于区分是原患疾病还是ICIs导致的肌钙蛋白升高。但也有少数患者在监测中出现肌钙蛋白轻微升高但无临床症状，可能提示有亚临床心肌炎的存在。

4. 讨论及小结

心脏毒性虽罕见，但由于其高致命风险和早期出现，值得关注。心肌炎是最常见的心脏毒性，也是致死率最高的类型。幸运的是，若未发展至致命阶段，这类心脏毒性通常可通过类固醇治疗迅速缓解。心脏毒性的发生时间、类型和特异性抗体与原发肿瘤之间存在显著差异。根据Table 2-4数据，心脏毒性的发作时间呈偏正态分布，意味着大多数病例在ICIs治疗初期就会出现，但也有部分病例在治疗开始后长达两年才出现。因此，医生需要在治疗期间及之后持续关注患者的心脏毒性风险，即使在治疗多年后，仍需监测心脏毒性的可疑症状。伊匹木单抗作为一种较新的疗法，似乎比伊匹单抗联合纳武利尤单抗更容易导致心脏毒性。研究表明，PD-1/PD-L1通路对于预防心脏自身免疫至关重要，而CTLA-4通路可能相对不重要，这可能是心脏毒性出现较晚的原因。此外，ICIs的联合使用可能会因为更广泛地阻断免疫抑制信号，从而加速irAE的发生。

不同肿瘤类型出现的心脏毒性表现各异，目前尚无明确规律显示特定肿瘤何时会出现心脏毒性。然而，相较于单一心脏毒性，合并心脏毒性的患者往往在治疗早期就出现症状。心肌炎通常较其他心脏毒性更早出现。未来需进一步研究来验证这些趋势，并探究其背后的原因。对于使用ICIs出现心肌梗死和Takotsubo心肌病也需要进一步研究。这些表现并不常见。目前，关于度伐利尤单抗或阿替利珠单抗引起的心脏毒性的病例报道也很少。随着这些药物的广泛应用，有必要进一步研究它们可能引起的心脏毒性。虽然这些情况不常见，但死亡率较高。识别这些副作用的常见症状和与之相关实验室指标对治疗至关重要。治疗心脏毒性通常需要大剂量类固醇以及必要的对症治疗。

参考文献：

Shalata W, Abu-Salman A, Steckbeck R, et al. Cardiac Toxicity Associated with Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review[J]. Cancers (Basel). 2021, 13(20): 5218–5242.

译者介绍

马可，北京城市学院药学本科生，专业：药学。研究方向：肿瘤免疫治疗不良反应。

审稿专家

崔向丽，北京友谊医院药剂科副主任，博士，主任药师（执业医师），硕士生导师。

研究方向：肝肾移植药学、药物警戒、药物经济学。1作或通讯发表论文180余篇，SCI 30篇。

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（来源：药学瞭望）