Nat Cell Biol | 细胞质密度通过调控中心体决定纺锤体结构与尺寸

撰文 | 林无隅

有丝分裂纺锤体是研究亚细胞组织原则以及物理定律与细胞器功能关联的绝佳范例。它的核心功能是精确地将遗传物质均等地分配到两个子细胞中【1】。一个广为人知的现象是“纺锤体尺寸缩放”（spindle scaling），即纺锤体的尺寸会随着细胞大小的变化而调整。以往对这一现象的研究主要集中在早期胚胎（如爪蟾、线虫）快速的、细胞体积减半的分裂中。然而，在发育后期，细胞分化过程也带来了类似的挑战：分化中的细胞不仅改变大小、形态和功能，还必须重组和调整其内部结构以维持正常功能。在此过程中，有丝分裂纺锤体如何调整其形态以适应分化中的细胞，其背后的机制在很大程度上仍是未知的。

2025年6月13 日，来自德国马克斯·普朗克感染生物学研究所的Simone Reber团队在Nature Cell Biology上发表了 文章Cell state-specific cytoplasmic density controls spindle architecture and scaling。该研究利用定量生物化学 和 自适应反馈显微镜，系统研究了胚胎干细胞（ESC）在向神经细胞分化过程中，有丝分裂细胞和纺锤体形态的变化。研究团队发现，随着细胞分化，其细胞质变得更加“稀释”（即干物质密度降低）。这种细胞质密度的下降会减少游离微管蛋白的浓度，从而激活中心体蛋白CPAP，增强中心体的微管成核能力。最终，这导致微管 大量的 从纺锤体中央向两极（星体）转移，改变了纺锤体的整体结构，解释了分化过程中纺锤体尺寸和形态的转变。这项研究揭示了细胞质的物理特性（密度）是调控细胞器尺寸的关键决定因素。

研究人员首先建立了一个小鼠胚胎干细胞（ESC）向神经元分化的体外模型【2】，并开发了一套全自动的自适应反馈显微成像流程，能够对超过4000个细胞进行长时程、单细胞分辨率的追踪和三维形态分析。他们发现，在细胞分化过程中，纺锤体体积与细胞体积的缩放关系发生了改变：在同样大小的细胞中，分化细胞的纺锤体比未分化干细胞的纺锤体小24%。有趣的是，进一步的实验（如荧光恢复实验FRAP、EB1彗星追踪和蛋白质印迹）表明，这种尺寸和结构的变化并非源于微管蛋白的生物化学特性（如亚型、翻译后修饰或总量）或其生长动态的改变。

为了探究背后的机制，研究团队利用光学衍射层析成像技术（ODT）直接测量了细胞的物理密度。结果显示，分化细胞的细胞质密度比干细胞低了10%。为了验证细胞质稀释是导致纺锤体变小的直接原因，研究人员通过低渗处理人为地“稀释”了干细胞的细胞质。这一操作成功地复现了分化细胞中的纺锤体表型：中心体微管成核能力增强，星体微管增多，而纺锤体体积减小。研究进一步揭示了这一过程的关键分子CPAP。在正常细胞中，游离的微管蛋白会抑制CPAP的活性；当细胞质稀释导致游离微管蛋白浓度下降时，CPAP被激活，从而增强了中心体的功能。

总之，本研究通过精巧的跨尺度实验设计，将细胞分化状态与一个基本的物理参数（细胞质密度）联系起来，并阐明了其如何通过分子机制（CPAP活性）调控亚细胞器（纺锤体）的尺寸和结构。这一发现不仅为理解细胞在发育过程中如何调整其内部结构提供了新的见解，也揭示了一个普适性的细胞器尺寸调控物理机制，并对理解与CPAP功能异常相关的疾病（如小头畸形）具有重要意义【3】。

https://doi.org/10.1038/s41556-025-01678-x

制版人： 十一

参考文献

1. Good, M. C., Vahey, M. D., Skandarajah, A., Fletcher, D. A. & Heald, R. Cytoplasmic volume modulates spindle size during embryogenesis.Science342, 856-860 (2013).

2. Ying, Q. L., Stavridis, M., Griffiths, D., Li, M. & Smith, A. Conversion of embryonic stem cells into neuroectodermal precursors in adherent monoculture.Nat. Biotechnol.21, 183-186 (2003).

3. Kitagawa, D. et al. Spindle positioning in human cells relies on proper centriole formation and on the microcephaly proteins CPAP and STIL.J. Cell Sci.124, 3884-3893 (2011).

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