Cell Reports丨梅峰团队揭示胆碱转运体调控少突胶质细胞分化和髓鞘形成新机制

髓鞘 （Myelin） 是少突胶质细胞 （Oligodendrocyte，OL） 包绕神经元轴突形成的脂质结构，对神经冲动传导和轴突代谢支持至关重要 。大脑中髓鞘化不足会导致脑白质发育异常，从而导致神经功能障碍，比如认知、学习、记忆和运动缺陷。【1】团队长期致力于揭示OL分化的分子调控机制，通过调控髓鞘可塑性，改善大脑神经功能障碍。团队前期研究发现 衰老、阿尔茨海默症和卒中大脑中髓鞘退化和形成不足导致认知障碍（Nature Neurosci 2020，Neuron 2021，BRAIN 2024 ）【2-4】， 促进髓鞘形成可以显著改善慢性缺氧后的突触形成障碍和远期功能障碍（Neuron 2018）【5】。 团队近期的研究也发现，生长激素调节血管形成与脑白质的髓鞘形成密切相关 ，证明了血管形成对脑白质发育的重要作用（Neuron 2024）【6】。 髓鞘形成需要短时间内迅速合成大量脂质膜，从少突胶质前体细胞（OPC）分化到成熟OL的过程中，每个新形成OL的细胞膜面积延伸多达 3000倍 左右（图1）。然而， 血液循环中哪些营养物质是髓鞘形成必需，以及它们参与髓鞘形成的机制尚不清楚。

图1.OPC分化过程中细胞膜面积扩大了约3000倍

近日，陆军军医大学（第三军医大学）基础医学院组胚教研室梅峰教授团队，在Cell Reports在线发表了题为Choline transporters are required for oligodendrocyte differentiation and myelin sheath formation in mouse postnatal brain的研究论文。

研究聚焦不能内源性合成，需要从细胞外转运入胞内的营养物质，重点聚焦胆碱在髓鞘形成中作用机制。胆碱作为一种细胞膜合成必需的前体物质，对大脑神经功能维持至关重要。然而胆碱不能直接通过细胞膜，需要依赖特异性转运体（SLC44家族）的转运。同时临床研究也表明，编码胆碱转运体的基因突变与多种人类疾病有关，比如听力损失、先天性肌无力综合征和脑白质发育异常。 该论文发现SLC44A1和SLC44A5是 OL 中特异性高表达的主要胆碱转运蛋白。在 OL 中条件性敲除（cKO）SLC44A1或SLC44A5可抑制小鼠大脑 OL 分化和髓鞘形成。代谢组学分析显示，SLC44A1缺失导致脂代谢紊乱是髓鞘形成不足的主要原因。此外，SLC44A1-cKO小鼠表现出认知障碍并伴随焦虑样行为，进一步证实了胆碱转运对神经功能有重要影响。该研究揭示了胆碱转运体在维持出生后髓鞘形成的作用和机制，强调了它们作为脱髓鞘疾病潜在的治疗靶点。（图2）

图2. 图形摘要

（1） SLC44A1和SLC44A 5 是少突胶质细胞转运胆碱的主要转运体，是髓鞘形成所必需。

研究人员采用RNAscope原位杂交和单细胞测序分析，证明SLC44A1的表达主要集中在Sox10阳性的O L 中（∼86%）。 随后通过构建条件性敲除SLC44A1的动物模型（NG2creERT；SLC44A1 fl/fl），发现在小鼠出生后早期阶段（髓鞘快速形成时期），SLC44A1的敲除导致 OL 分化受阻和髓 鞘形成减少。在成年阶段（髓鞘维持稳定时期），研究者通过使用了NG2CreERT；Tau-mGFP荧光报告基因小鼠来追踪新形成髓鞘的数量和结构，SLC44A1敲除导致成年阶段新生髓鞘数量显著减少。同时，共聚焦三维重建结果表明，单个OL所形成的髓鞘节段数量也显著减少。以上结果表明SLC44A1是 OL 分化和形成髓鞘所必需的。

采用相似的研究方法，研究人员发现SLC44A5仅在小鼠出生后早期阶段，参与髓鞘形成，而在成年阶段不发挥作用。进一步的单细胞测序结果显示，SLC44A5仅在新生幼鼠的大脑中表达，成年大脑几乎不表达，而SLC44A1幼年和成年阶段均在OL中高表达。这些结果证明胆碱转运体调控脑白质发育是精密且高度动态变化的。

（2）SLC44A1缺失导致少突胶质细胞脂质代谢紊乱和行为学异常。

为了探究SLC44A1缺失抑制髓鞘形成的分子机制，研究人员分离了SLC44A1-cKO小鼠和同窝对照的P14大脑胼胝体进行代谢组学分析。与对照组相比，SLC44A1-cKO胼胝体中一类缩醛磷脂代谢物（缩醛溶血磷脂酰乙醇胺；P-LPE）下调最为明显。而髓鞘富含缩醛磷脂，后者可能是髓鞘形成所必需。进一步的验证实验发现，在纯化的OPC培养基中加入缩醛磷脂合成的特异性抑制剂AGPS-IN-1，OPC分化和髓鞘形成明显受到抑制。这些结果表明，SLC44A1缺失会抑制缩醛磷脂合成，进而抑制OL分化和髓鞘形成。

最后，研究人员进一步评估了SLC44A1-cKO小鼠是否有行为学的异常。高架十字迷宫实验中，敲除组小鼠在开放臂停留的时间少于对照组小鼠。同时在新物体识别测试中，对新物体的偏好程度也低于对照组（图2）。这些结果表明，SLC44A1 -cKO 小鼠可能因髓鞘缺陷而出现认知障碍并伴随焦虑样行为。

总结

综上所述，该论文揭示了胆碱转运蛋白 SLC44A1/5 是少突胶质细胞分化和髓鞘形成所必需的。具体而言，少突胶质细胞中 SLC44A1 的缺失会抑制髓鞘的形成，代谢机制在于缩醛磷脂的合成障碍。因此胆碱转运蛋白可能是脑白质发育异常相关疾病潜在的治疗靶点。

陆军军医大学人体解剖与组织胚胎学专业2023级硕士研究生刘明晨、新桥医院神经外科于彬副研究员为本文第一作者，重庆医科大学医学表观遗传学中心 雷琦敬 副研究员 和陆军军医大学基础医学院组织胚胎学教研室 梅峰教授 （ lead contact ）为本文通讯作者。

封面故事：

这幅封面图片展现了一幅描绘塞外长城修筑的山水画。在这里，长城被比喻为被髓鞘包裹的神经元轴突，烽火台则是郎飞结（神经冲动在此进行跳跃式传导），而从烽火台上燃起的烽烟代表着神经冲动信号。因此，神经元信号在大脑中的传递方式与古代长城烽火传递信息的方式，展现出惊人的相似之处 。 对于髓鞘形成至关重要的胆碱转运蛋白（SLC44A1/5）比喻为正在修建长城的工人，他们搬运的砖块则是胆碱，参与髓鞘的形成。这一视觉类比突出了 SLC44A1/5 转运胆碱合成髓鞘以维持大脑白质稳定性。封面作者：梅峰、雷琦敬、刘明晨和陈瑶。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124725006230

制版人：十一

参考文献

[1] ZUCCARO E, ARLOTTA P. The quest for myelin in the adult brain[J].Nature Cell Biology, 2013, 15(6): 572-575.

[2] CHEN J-F, LIU K, HU B, et al. Enhancing myelin renewal reverses cognitive dysfunction in a murine model of Alzheimer’s disease[J].Neuron, 2021, 109(14): 2292-2307.e5.

[3] WANG F, REN S-Y, CHEN J-F, et al. Myelin degeneration and diminished myelin renewal contribute to age-related deficits in memory[J].Nature Neuroscience, 2020, 23(4): 481-486.

[4] CHENG Y-J, WANG F, FENG J, et al. Prolonged myelin deficits contribute to neuron loss and functional impairments after ischaemic stroke[J].Brain: A Journal of Neurology, 2024, 147(4): 1294-1311.

[5] WANG F, YANG Y-J, YANG N, et al. Enhancing Oligodendrocyte Myelination Rescues Synaptic Loss and Improves Functional Recovery after Chronic Hypoxia[J].Neuron, 2018, 99(4): 689-701.e5.

[6] REN S-Y, XIA Y, YU B, et al. Growth hormone promotes myelin repair after chronic hypoxia via triggering pericyte-dependent angiogenesis[J].Neuron, 2024: S0896-6273(24)00233-2.

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