Cancer Res丨基于CDX模型的规模化分析揭示TGF-β信号通路是乳腺癌形态特征与恶性程度的核心调控因子

乳腺癌具有高度的异质性和复杂性，其分子亚型、形态特征及转移潜能差异显著。 尽管已有多种细胞系公开发表，但大多数研究仅使用有限数量的模型，且其中超过一半依赖MCF-7细胞， 无法充分反应乳腺癌的异质性 。

近日，来自荷兰癌症研究所的Jos Jonkers团队， 在Cancer Research杂志上发表了题为Large-Scale Characterization of Orthotopic Cell Line-Derived Xenografts Identifies TGF-ß Signaling as a Key Regulator of Breast Cancer Morphology and

AggressivenessCDX

models identify regulators of breast cancer morphology

利用这一模型资源，研究人员发现乳腺癌在MIND模型中呈现出两种截然不同的生长形态：扁平状和结节状。其形成主要由移植方式和细胞系的内在特性决定。 为了解析形态差异的分子基础，研究者进行了转录组分析。结果显示，侵袭性结节状肿瘤相较于惰性扁平肿瘤，其TGF-β信号通路和上皮-间质转化（EMT） 相关基因显著富集并上调。功能验证显示，敲除SMAD4（TGF-β通路核心因子）可抑制结节状生长， 在原本呈侵袭性结节状生长的细胞系（如MDA-MB-231、MCF10DCIS、SUM159PT）中，SMAD4的缺失导致肿瘤生长形态发生近乎完全的逆转，从结节状转变为更惰性的扁平状，模拟了导管内生长模式。然而，SMAD4敲除对原本即为扁平状生长的肿瘤形态没有影响。这一关键功能实验直接证明了TGF-β信号通路是决定乳腺癌体内生长形态的核心调控开关，并且这种调控具有方向性（主要驱动侵袭性）。 而持续激活TGFBR1则增强了肿瘤的侵袭性。

通过构建并全面表征迄今最大规模的乳腺癌异种原位移植模型库，这项研究提供了一个详细资源，捕捉了人类乳腺癌的形态学和分子异质性。发现TGF-β信号通路是原发性肿瘤生长模式和侵袭性的核心调节因子，这为理解乳腺癌进展提供了新的机制性见解。这些发现增进了我们对肿瘤形态生物学驱动因素的理解，并为旨在调控肿瘤行为、限制转移扩散的治疗干预开辟了新途径。总而言之，这项工作为更可预测、个性化且机制导向的乳腺癌临床前研究奠定了基础。

模式图：一个迄今最完整的乳腺癌FPT/MIND-CDX模型资源库，并揭示了两种截然不同的肿瘤生长形态：结节状和扁平状，转录组学和功能分析确定TGF-β信号通路是这些不同生长模式及肿瘤侵袭性的核心调控因子。（Provided by Catrin Lutz）

原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-2022

制版人：十一

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