OpenAI支持，初创公司发布零样本抗体发现模型，全流程仅需两周

近日，总部位于旧金山的初创公司 Chai Discovery 发布新的 AI 模型 Chai-2，其可实现零样本抗体发现。这意味着，仅凭靶点和表位的提示，Chai-2 便可从零开始成功设计抗体，无需依赖大型筛选库或定向进化。

Chai-2 包含多个专注于不同任务的 AI 模型：Chai-2f 用于折叠预测，Chai-2d 用于蛋白质设计，Chai-2o 用于优化蛋白质。据悉，该公司不打算开源 Chai-2，但愿意与制药商合作。

Chai 成立于 2024 年初，联合创始人兼首席执行官 Joshua Meier（29 岁）曾担任生物技术公司 Absci Corp.的首席人工智能官，并曾在 Meta Platforms Inc.和 OpenAI 担任研究员；联合创始人 Jack Dent（28 岁）曾担任 Stripe Inc. 工程师。

去年 9 月，Chai 发布了其首个模型 Chai-1，这是一种用于分子结构预测的新型多模态基础模型，可以预测蛋白质、小分子、DNA、RNA、共价修饰等。同时，该公司完成了 3000 万美元的种子轮融资，投资者包括 Thrive Capital、OpenAI 和 Dimension Capital。

Chai 在一份报告中描述了此次成果。在微型蛋白设计方面，该公司选取了 5 个靶标，分别为：白细胞介素 7 受体 α（IL-7Rα）、胰岛素受体（InsulinR）、程序性死亡配体 1（PD-L1）、血小板衍生生长因子受体 β（PDGFRβ），以及肿瘤坏死因子 α（TNFα）。

原型模型 Chai-1d 对每个靶标生成 20 个设计，升级版 Chai-2 对每个靶标生成 20-25 个设计（具体为 PD-L1:25个；IL-7Ra:23 个；InsulinR:20 个；TNFα:22 个；PDGFRβ:21 个）。

结果发现，Chai-2 对所有测试靶标均实现至少三倍的实验命中率提升，并首次成功计算设计出 TNFα 结合体。其中，IL7Ra、PD-L1、PDGFRβ 和 InsulinR 均达到皮摩尔级亲和力，TNFα 则呈现低纳摩尔级结合强度。

基于微型蛋白设计的成功经验，研究人员继而攻克了更具挑战性的抗体设计难题。相较于微型蛋白设计，计算抗体设计历来面临三大核心难点：互补决定区（CDR）的构象灵活性、重链（VH）与轻链（VL）的协同优化需求、其结合机制主要依赖环区与 β 折叠，而非微型蛋白设计中常见的 α 螺旋。

在对 52 种抗体靶标的广泛实验室验证中表明，当每个靶标实验测试的设计数量少于 20 个时，26 个靶标（50%）至少获得一个有效结合体，平均命中率达 15.5%（VHH:20.0%，scFv:13.7%），较现有最优技术提升两个数量级。

所设计的抗体展现出优异的类药特性，包括纳摩尔级亲和力、对目标靶标的高度特异性以及良好的可开发性，这些特性使其能够快速转化为治疗应用。从 AI 设计到湿实验验证的全流程可在两周内完成。

研究人员以心血管疾病和肿瘤学靶标 CCL2 为例，从同一靶标蛋白的两个不同表位分别生成 VHH 和 scFv 抗体。每组形式-表位组合实验表征 20 个设计：VHH 设计获得 4 个有效结合体（20%命中率），scFv 设计获得 5 个（25% 命中率）。证明 Chai-2 能按精细指令要求，成功生成多种形式的结合体。

Chai-2 还支持单次设计运行中靶向多个蛋白，这对开发广谱治疗剂和简化临床前动物模型安全性评估尤为重要。案例研究中，研究人员输入人源与食蟹猴同源靶标序列，筛选 14 个候选进行实验验证，最终获得一个先导抗体——其人源和猴源靶标的解离常数（KD）分别为 77 nM 和 121 nM。值得注意的是，并非所有结合体都显示双靶标结合能力，表明这种交叉反应性并非简单通过靶向保守表位实现。

尽管 Chai-2 在零样本抗体设计中展现出强劲性能，报告仍明确了若干实验约束条件与未来发展方向。

首先，本研究所有结合数据均基于 scFv 和 VHH 形式获得。作者指出，当重构为 Fab 或全长单抗时，由于空间位阻或构象效应，亲和力参数可能出现差异；其次，虽然已完成结合能力与特异性验证，但热稳定性、聚集倾向、粘度及体内免疫原性等关键治疗属性仍有待系统评估，这些是目前重点攻关方向；最后，尽管结构预测精度显著提升，但抗体 CDR 环区固有的构象灵活性仍是已知瓶颈。

该公司的长期目标是一次性生产出可用于 IND 的生物制剂。

1.https://chaiassets.com/chai-2/paper/technical_report.pdf

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