赵立平：从“治疗疾病”向“培育健康”范式转变的思考

　　由北京君和创新公益基金会、中国科学院大学校友会联合主办，主题为“和而不同，思想无界”的CC讲坛第66期演讲2025年6月23日在中国科学院大学（北京玉泉路校区）礼堂举行。来自上海交通大学特聘教授 美国微生物科学院院士、美国罗格斯大学冠名讲席教授赵立平出席，并以《从“治疗疾病”向“培育健康”范式转变的思考》为题发表演讲。

　　演讲实录：

　　大家好，我们每个人都非常关心自己的健康，都希望自己能一直保持健康。为了做到这一点，我们每年都会做一次体检，希望早一点发现我们健康的隐患。我们也积极寻求生活方式的改变，想办法吃一些产品，用一些设备，希望能留住我们的健康。

　　虽然我们每年的体检指标告诉我们，我们身体正在一步步的变差，但是，往往要等到我们被诊断出患了某种疾病，成为病人以后，医生才会真正的介入，开始疾病的治疗。这种疾病的治疗往往是伴随我们生命的最后十年，甚至更长的时间。大量的统计数据告诉我们，现在80% 的人，最终会因为罹患了一种甚至多种慢性病而离开人世。

　　我们的医学能不能不再以疾病的诊断和治疗为核心？我们的医学能不能以培育和维护健康为核心？这种让医学范式从“治疗疾病”向“培育健康”的转变既是我们每个人最朴素和最善良的愿望，也是每一位健康领域工作者的职责所在。

　　但是，培育健康，维护健康，有一个重要的前提，那就是：我们必须实现对健康的精准测量。

　　无论是号脉、量腰围，还是用各种可穿戴设备对我们身体的心跳、血压等各种特征的变化进行连续测量，目的都是希望实现对我们健康状况的密切的监控，早一点发现疾病的苗头。

　　我最近刚做了体检，护士整整抽了我8管血液，体检报告里面的血液指标打印出来有好几页。但是，我们目前使用的血液的体检指标，反映的是身体健康状况发生变化的结果，而不是原因。因为血液里面的指标必须保持稳态，当这些指标发生异常的时候，身体健康状况的恶化其实已经很严重了。这也就是说，我们现在使用的体检指标，其实都是用来诊断疾病的。要想实现从“治疗疾病”向“培育健康”的转变，最理想的体检指标应该反映我们身体健康状况发生变化的原因，而不是结果。这样，我们才能根据体检的结果，积极采取针对性的措施，提前把偏离了正常轨道的健康状况拉回来，而不是等到有了疾病再去治疗。

　　问题是，什么样的体检指标才能反应身体健康状况发生变化的原因，而不是结果呢？

　　作为一位研究肠道菌群超过三十年的科研工作者，我可以很高兴的告诉大家：肠道菌群的研究为这个问题的解决带来了新的希望。

　　2024年11月14日，我们实验室在《细胞》杂志发表了一篇研究论文，题目是：一种能作为健康指征的核心菌群特征。我们的研究表明，肠道里面影响我们健康状况的细菌构成两个相互竞争的功能群。一个叫基石功能群，是由能够保护和促进我们健康的细菌构成的；另一个叫病生功能群，是由能够破坏我们健康的细菌构成的。这两个功能群像跷跷板一样，你升我降，既能反映我们健康状况的变化，也能解释这种变化的原因。用组成这种核心菌群的284个细菌的基因组作为指标，我们训练的机器学习模型，可以预报一个粪便样品是病人的，还是健康人的，从而协助判断提供样品的人是不是健康；也可以预测一个病人对免疫疗法会不会有反应。无论是判断一个人是不是健康，还是预测疗效，我们的模型都不受疾病种类、民族、地域等因素的影响，因此，这种组成核心菌群的细菌的变化是健康变化的指征，而不是疾病诊断的指标。

　　大家肯定很好奇，你们是怎么找到这个核心菌群的跷跷板特征的？这个跷跷板真的能用来推动医学范式从“治疗疾病”向“培育健康”的转变吗？

　　肠道菌群的概念已经是家喻户晓了。我们都知道，我们出生的时候，不但从父母那里继承了一整套的基因，而且获得了一些影响我们健康的微生物。前者可以叫血脉，后者，可以叫菌脉。血脉加菌脉，影响着我们每个人的健康。

　　大量研究表明，肠道菌群至少影响和参与了人体九个器官的疾病的发生和发展。医学界已经开始形成一个共识：菌群失调会推动全身性的低度慢性炎症的发生发展，从而引发或者加重多种慢性病。

　　但是，肠道菌群不是天生让我们得病的。肠道菌群对于维持我们的健康具有不可替代的作用。因此，很多人开始把肠道菌群看做是人体的一个“器官”。但是，这个隐形的器官到底是个什么样的结构组成？哪些细菌是这个器官必不可少的组成部分，也就是所谓的核心菌群呢？虽然现在每年有超过3万篇菌群有关的论文发表，我们对这个问题还没有形成共识。

　　肠道菌群和我们人类社会一样，也是一个复杂的自适应系统。哪些细菌构成了菌群的核心成员？这个问题就好比是问：哪些人是维持社会的结构稳定和正常运转必不可少的？

　　要想找到维持正常肠道菌群的结构和支持人体健康必不可少的细菌，就必须能够对大量不同的细菌进行精准识别和追踪。目前，大家都是通过对粪便样品里面所有的细菌进行DNA的提取和测序，来识别和研究肠道菌群和人体健康的关系的。一般的方法都是把测到的序列和数据库进行比对，在种或者属的水平进行定名。名字一样的序列合并到一起，做单变量统计，看看这些细菌是病人里多，还是健康人里多，以此来判断所谓的好细菌和坏细菌。这种方法看似简便有效，其实存在着致命的缺陷，首先，有大量代表未知细菌的序列因为不能定名字会被排除在外，而且，同一个种名或者属名的细菌，可以有好细菌，也可以有坏细菌，是不应该合并在一起分析的。因此，如果有人告诉你，因为你的肠道里某个种或者某个属的细菌太多了，所以你健康状况就会怎么样怎么样，你要小心一点，要看看这样的结论到底可靠不可靠。

　　我们的方法比较独特：我们会把每个细菌的高质量的基因组序列组装出来，给每一个基因组一个通用的独特的编号，这样，我们就能跟踪研究这些细菌了，而不需要事先知道这些细菌叫什么名字。因此，我们的方法识别细菌的精度非常高，不会把好细菌和坏细菌合并到一起进行分析。我们的方法也不需要参考任何数据库，因此，已知的细菌和未知的细菌都能追踪研究，不会受到现有菌群知识的局限。

　　在做到对每一个细菌进行精准的识别和追踪的前提下，我们关注的焦点不是单个细菌的变化与我们健康状况变化的直接相关性。我们关注的焦点是：哪些细菌与哪些细菌密切协作，构成非常稳定的功能群。就像人类社会一样，孤胆英雄虽然令人钦佩，但是，对人类社会发展能起的作用其实很有限。真正对人类社会的稳定运行必不可少的人，都会组成非常稳定的社会团体，当战争、瘟疫和洪水等环境的剧烈变化来临的时候，大部分社会团体都解体了，而警察、医生和消防战士组成的社会团体不但不会解散，反而会更加稳定的一起工作。因此，在环境变化的扰动下，能够保持稳定的生态关系的细菌才是我们应该关注的核心菌群成员。

　　对于菌群来说，我们的饮食结构的变化是造成其结构变化的最重要的原因。疾病也会带来菌群结构的变化。因此，在饮食变化或者疾病变化带来的冲击下，哪些细菌能够保持稳定的协作或者竞争的关系，这是我们寻找核心菌群成员的一个非常独特的策略。

　　为了研究这个问题，我们根据地中海饮食、中医养生和益生元的大量研究，设计了一个包括了全谷类、中医药食同源食品和益生元的膳食干预方案，叫WTP膳食。

　　我自己是WTP膳食方案的第一个志愿者，我成功的减轻了23千克的体重，各种已经接近疾病边缘的体检指标也回到正常范围，肠道里的有益菌升高，有害菌下降。2012年，美国《科学》周刊对此做过专题报道。

　　从那以后，我们用WTP膳食在肥胖和糖尿病人群中做了多个临床试验，发现这个膳食可以改善菌群的结构，同时帮助患者减轻体重、降低血糖，改善健康状况。我们就用WTP膳食作为一种环境扰动，看哪些细菌在环境条件剧烈变化的时候，它们之间的关系保持不变。这些细菌就像是灾难来临的时候能够保持关系稳定的警察、医生和消防战士一样，是维持菌群结构和功能最重要的核心细菌。

　　我们在WTP膳食干预前，干预三个月和停止干预一年后，对重要的细菌进行生态网络的构建，看看哪些细菌在环境剧烈变化时，能维持生态关系不变。结果发现，我们肠道中的大部分细菌相互之间是没有什么关系。少数菌之间有关系，也不稳定。只有0.5%的成对的细菌能够在饮食或者疾病的扰动下保持合作或者竞争的关系不变。这些要么是“铁哥们”，要么是“死对头”的细菌，互相连在一起构成了两个互相竞争的功能群。

　　这两个功能群就像跷跷板的两头一样，你升我降，和我们的WTP饮食的摄入与糖尿病人健康状况的变化密切相关。干预前，第一个功能群数量低，第二个功能群数量高，这个时候糖化血红蛋白也高；用WTP膳食干预三个月，第一个功能群高，第二个低，糖化血红蛋白也降低了，健康改善了；停止WTP膳食干预一年后，第一个功能群低了，第二个功能群高了，糖化血红蛋白又升高了，疾病又回来了。因此，第一个功能群与疾病负相关，好像是有益健康的，第二个功能群与疾病正相关，好像是有害健康的。为什么会这样呢？

　　因为我们有每一个菌的基因组序列，所以，我们可以看看它们携带的基因能不能解释它们对健康有益或者有害的作用。第一个功能群里面的细菌，它们的基因组里，有大量的能够分解利用各种膳食纤维的基因，也有很多能够把膳食纤维发酵转变成乙酸和丁酸的基因。乙酸和丁酸是人的肠道表皮细胞生长必须的营养，也能够调节免疫，降低炎症，因此，第一个功能群通过分解膳食纤维产生乙酸和丁酸，可以发挥重要的有益健康的功能。第二个功能群里面的细菌的基因组里，带有各种各样的抗生素抗药性基因，也带有能够引起炎症和疾病的毒力因子基因。因此，第二个功能群的增加会给健康带来负面影响。值得一提的是，第一个功能群里面的细菌的基因组里，几乎没有抗药性基因，也几乎没有毒力因子基因。这提示我们，第一个功能群本身没有能力造成对人体健康的危害，数量很高也是安全的。

　　我们用核心菌群跷跷板里面的细菌作为输入变量，训练AI模型，可以预报43个糖尿病和并发症相关的临床指标里面的42个，也就是说，你给我这些核心菌群细菌的数量，我就可以预报糖化血红蛋白等指标的高低。

　　我们用核心菌群跷跷板里面的细菌还可以训练AI模型，预报一个粪便样品是来自于病人还是健康人，在十五种不同的疾病里做了验证，效果都不错。我们用核心菌群跷跷板里面的细菌的变化训练AI模型，可以用治疗前的粪便样品的宏基因组数据，预测一个病人对免疫治疗会不会有好的反应，模型在四种疾病的11项临床数据里得到验证，表现是不错的。

　　因此，核心菌群的跷跷板模型可能是影响和决定人体健康非常重要的因素。我们把利用膳食纤维产生乙酸和丁酸的第一个功能群命名为“基石功能群”，因为，它们在肠道生态系统中的作用类似于乔木在森林中的基石物种的作用。

　　第二个功能群应该叫什么名字呢？这会是一个很有意思的问题。这个功能群里面有很多是条件致病菌，乍一看，应该叫病菌功能群或者有害功能群。但是，这个也是核心菌群的必要成员，说明它们也是人体健康离不了的，是和人体共生的条件致病菌，因此，我们把第二个功能群叫做病生功能群。

　　这个病生功能群有我们人体离不了的重要功能，它们不是一般意义上的坏细菌，不能赶紧杀绝。要理解这一点，就要有进化的概念，那就是：核心菌群是在和人类几百万年的共同进化的过程中形成，它们一定对人类的生存具有重要的作用。否则，人体是不会保留这些细菌的。

　　人类在长期的进化过程中，要活下来，留下后代，就需要克服两个挑战：第一，必须能够抵抗感染。第二，必须能够度过饥荒。

　　首先，病生功能群对我们对抗感染非常重要，它们在我们出生后，会第一时间进入肠道，开始训练新生儿的免疫系统。新生儿的免疫系统如果不和病菌接触，是不能学会识别敌我，对抗感染的，如果直接和真正的病菌接触，就会感染死亡。因此，由病生功能群里面致病性很弱的条件致病菌来训练新生儿的免疫系统就很安全。其次，我们成年以后，肠道里也得保留低水平的病生功能群细菌，可以不断刺激我们的免疫统统，使它们保持必要的警惕性，一旦由感染，就能迅速做出反应。因此，病生功能群对古人类对抗感染性疾病具有不可替代的作用，它和我们现代人类免疫系统的正常发育和功能的发挥也同样重要。

　　除了帮助我们对抗感染，病生功能群另外一个重要的功能，是帮助我们度过饥荒。古人类最重要的生存难题是食物供应不稳定，往往是长期食物短缺，偶尔食物充足。平时只能用树叶、草根来充饥。古人类的粪便化石分析表明，他们的膳食纤维摄入量是每天200-400克，这是我们今天膳食纤维摄入量的几乎十倍。如果运气好，打了一只鹿，一家人必须在很短的时间里把它吃完。吃完以后，又进入树叶草根充饥的状态。病生功能群在帮助人类应对这种食物供应不稳定的，饥荒连连的困境中，发挥了非常重要的作用。

　　具体机制是这样的，核心菌群在调节人体的食欲方面发挥着我们意想不到的巨大作用。

　　首先，我们的食欲主要是由三个激素调节的，饥饿感的强烈程度和缓解饥饿感的快慢是由胰腺里的胰岛细胞分泌的胰岛素来调节的。胰岛素的敏感性高，饥饿感不会很强烈，而且一吃东西，很快就能缓解饥饿感。但是，如果有了胰岛素抵抗，就会产生比较强烈的饥饿感，而且吃东西以后要过很久饥饿感才能缓解。

　　肠道里一个内分泌细胞叫L细胞，它分泌两个激素，一个叫GLP-1的激素会让人产生饱腹感，另外一个激素PYY会让人产生满足感。这两个激素升高，会让人产生饱腹感和满足感，我们就会主动停止进食了。但是，如果GLP-1和PYY这两个激素上不来的，我们既不觉着吃饱了，也不觉着吃好了，就会不停地吃。

　　现在有一些药物就是通过升高GLP-1这个激素的水平，让我们很快产生饱腹感，减少食欲，减少热量摄入来帮助我们减重的。反应快的人，打针以后2个小时，就没有食欲，不想吃东西了。这就告诉我们，饥饿感、饱腹感和满足感这些和我们的食欲高低有关的过程是激素调节的生理过程，不是单纯的心理过程。如果一个人暴饮暴食，不能埋怨他没有毅力，控制不住自己嘴。这是内分泌失调带来的一种疾病状态。如果不从根本上解决病因，是不能克服暴饮暴食的问题的。

　　核心菌群的跷跷板模型调节人体食欲方面具有重要的作用。

　　首先，当古人类遇到饥荒，只能以树叶、草根之类的食物为主食时，食物中有大量的膳食纤维，基石功能群就会得到能量，快速生长，获得生态优势，成为肠道里的主要细菌。基石功能群产生的乙酸和丁酸，可以降低炎症，提高胰岛素的敏感性；乙酸和丁酸可以和L-细胞的受体结合，刺激产生GLP-1和PYY两个激素。我们的胰岛素敏感性就高，GLP-1和PYY两个激素也高，我们不但饥饿感很轻微，很容易得到缓解，而且很容易出现饱腹感和满足感，食欲能够得到有效控制，饭量就会很小。这个时候，基石功能群产生的乙酸和丁酸还能够酸化肠道环境，产生杀菌作用，把病生功能群压制在很低的水平，外来的病菌也不能在肠道里定植。因此，基石功能群为优势菌的肠道是一个健康的肠道，可以支持我们的健康。

　　当古人类偶尔获得高热量的食物的时候，他们需要再短时间里把这些食物吃完，膳食纤维的摄入量就大幅度减少，基石功能群的数量就下降，病生功能群就上升。病生功能群可以产生内毒素，能够引起炎症，炎症会破坏胰岛素的受体，造成胰岛素抵抗，人的饥饿感就会很强烈，而且很难得到缓解。病生功能群还产生吲哚和硫化氢两种有臭味的物质，这两种物质会抑制L细胞，让它迟迟不能产生足够的GLP-1和PYY。这样，当病生功能群在肠道里占据优势以后，我们就会进入暴饮暴食的状态，大幅度增加食物的摄入量。

　　病生功能群不仅仅是扰乱内分泌造成暴饮暴食，这些细菌还能够关闭肠道里一个燃烧脂肪需要的基因，让我们不能烧脂肪，只能存脂肪；它们还会把肝脏里面合成新的脂肪需要的三个基因，活性增加很多倍，让我们把暴饮暴食得到的超量食物变成脂肪存起来。这种存在腹部的脂肪，可以说是一种救命的脂肪。只有当我们又回到天天只能吃树叶、草根的状态，才能缓慢燃烧这里的脂肪来续命。因此，病生功能群通过造成暴饮暴食和脂肪的大量合成保证古人类在短暂的食物丰富期把多余的热量尽可能多的摄入体内并以脂肪的形式储存起来，不到万不得已，轻易不要消耗这个脂肪。这种帮助古人类保命的机制，在食物大量丰富的今天，就成了我们这么多人肥胖和走向糖尿病的根本原因了。

　　那么，我们如果想办法升高了基石功能群，降低了病生功能群，能不能实现减重和改善糖尿病的目的呢？答案是肯定的。这是我们发表在美国《科学》杂志的一项糖尿病的临床营养干预研究。我们通过随机对照试验表明，用WTP饮食这样的含有大量多种类的膳食纤维的干预手段，可以显著降低体重，降低糖化血红蛋白。这是因为WTP饮食中的膳食纤维，通过提供能量，升高了基石功能群，降低了病生功能群。

　　为了证明因果关系，我们做了同一个病人治疗前后的菌群移植试验。治疗前的菌群，基石功能群低，病生功能群高，移植到无菌小鼠肠道里，能够引起胰岛素抵抗和空腹血糖升高；治疗后的菌群，基石功能群高，病生功能群低，移植到无菌小鼠肠道里，受体小鼠不但不会出现糖尿病的症状，而且血糖控制的更好。可以说，治疗前的菌群具有致病作用，治疗后的菌群能够促进健康改善。基石功能群的升高和病生功能群的降低是疾病改善的原因，不是改善的结果。因此，恢复基石功能群的生态优势地位是缓解疾病、改善健康的新靶点。

　　临床上所说的菌群失调，在我们的核心菌群跷跷板模型里，就是基石功能群丧失优势地位，病生功能群过度生长造成的一种菌群的结构紊乱。我们的研究表明，菌群失调有两种类型，一种是基石功能群的种类不缺，但是，由于营养不足，这个功能群的数量太低，不能获得生态优势地位，不能压制病生功能群。这种失调我们叫D型失调。D型失调通过提供基石功能群需要的营养，可以得到恢复。另外一种失调，是基石功能群的种类也丧失殆尽，这个叫L型失调。L型失调单单依靠营养是不能恢复的，必须先从一个健康的供体把基石功能群移植过来，然后再提供专一性的营养支持才能让病人的菌群恢复到基石功能群占优势的健康状态。我们通过对基石功能群的检测分型、营养支持和菌群移植，形成了一套可以恢复健康菌群结构的核心菌群疗法。

　　基石功能群分析可以判断病人菌群失调的程度和预测疗效，以基石功能群的优势地位作为判断菌群健康乃至人体健康的标准，这样才能实现以培育健康为中心，而不是针对每一种疾病的治疗为中心的范式转变。通过对基石功能群细菌基因组里的碳水化合物降解基因的分析，我们可以精准设计基石功能群需要的营养底物组合，再通过一系列的加工，使膳食纤维形成一个矩阵结构，只有基石功能群成员协力作用，才能有效利用，这样可以实现对基石功能群的精准营养支持，也可以避免病生功能群对膳食纤维的利用，避免出现脱靶效应。

　　对于已经丧失了自己的基石功能群的患者，我们可以从健康供体的菌群中富集培养基石功能群，进行靶点明确的菌群移植，然后配以基石功能群需要的营养，恢复基石功能群的生态优势地位，从而达到恢复健康的目的。

　　我们的核心菌群疗法，是以恢复正常菌群结构和培育健康为目标的，这个疗法不受疾病种类的限制。其目的是恢复基石功能群的生态优势地位，从而压低病生功能群，使肠道菌群从一个促进炎症、增加疾病风险的失调的结构，转变成可以降低炎症，减少疾病风险的结构。如果长期维持这样的健康菌群结构，可望达到培育健康、维护健康的目标。我们现在在将近十家三甲医院，选择了十种不同的疾病，正在进行核心菌群结构恢复的临床试验，希望在不久的将来，能够向大家汇报试验的进展。

转自：市场资讯