CONFIDENCE亮相2025 ADA | 非奈利酮临床证据再升级

*仅供医学专业人士阅读参考

早期启动，联合治疗开辟心肾保护黄金通道。

近年来，随着具有明确心肾获益的药物不断涌现，2型糖尿病（T2DM）治疗理念由单纯降糖为中心变迁为以改善心肾结局为中心[1,2]。这一理念的革新有力推动了糖尿病治疗策略的升级，从既往的“Treat to failure”演变为“Treat to Success”。 美国糖尿病协会（ADA）发布的2025年《糖尿病管理标准》（下文称“2025 ADA指南”）[3]、《中国糖尿病防治指南(2024 版)》[4]共同呼吁：通过早期/起始联合治疗达到血糖长期稳定控制，心肾并发症综合管理和更好的治疗依从性。

新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（ns-MRA）非奈利酮已被证实对T2DM相关慢性肾脏病（CKD）患者具有明确的肾脏及心血管保护作用，成为指南推荐的优选治疗方案[5]，临床上应用日益广泛。目前ns-MRA（如非奈利酮）与钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）联合应用的情况越来越普遍，然而相关高质量循证医学证据却相对有限。为填补这一证据空白， CONFIDENCE研究结果[6]在第62届欧洲肾脏协会年会（ERA）首次亮相。随后，研究相关亚组数据在第85届ADA年会重磅发布。医学界特邀北京大学第三医院内分泌科洪天配教授对研究进行深入解读与点评。

T2DM相关CKD管理再添新证：Treat to CONFIDENCE

非奈利酮与SGLT2i两种药物虽被证实可独立改善T2DM相关CKD患者的心肾不良结局[7,8]，且二者机制互补、获益独立，但始终缺乏联合治疗证据[9]，而传统阶梯式治疗策略（即先单药治疗，后逐步加药治疗）可能会错失最佳干预时机。基于此，全球首个探索非奈利酮与SGLT2i同步起始联合治疗的CONFIDENCE研究应运而生，旨在回应临床实践中如何优化T2DM相关CKD的治疗策略。

CONFIDENCE研究是一项随机、对照、双盲、多中心的II期临床试验，共纳入14个国家818例T2DM相关CKD患者，按1:1:1随机分配至非奈利酮联合SGLT2i组、非奈利酮单药组和SGLT2i单药组，以180天尿白蛋白肌酐比值（UACR）相较于基线的变化为主要终点，同步监测估算的肾小球滤过率（eGFR）动态、高钾血症等安全性指标。

研究力证：

联合治疗协同增效，安全可控

疗效显著

洪天配教授指出，CONFIDENCE研究结果表明，在T2DM相关CKD患者中，非奈利酮与SGLT2i同步起始联合治疗具有疗效叠加效应，可实现UACR早期快速下降，且较任一单药治疗组UACR降幅更显著（图1）。

图1 治疗180天，UACR随时间变化情况

治疗2周时，联合治疗组UACR较基线降幅即超30%，180天时UACR较基线降低52%。与单药相比，联合疗法优势突出：相较于恩格列净单药组，联合治疗组UACR额外降低32%（P<0.0001）；较非奈利酮单药组，UACR进一步下降29%（P<0.0001）。

安全可控

CONFIDENCE研究中联合治疗组表现出良好的安全性：血钾（K+）轻度上升（峰值+0.25~0.35 mmol/L），停药后恢复到基线水平；联合治疗组高钾血症（K+>5.5 mmol/L）发生率15.3%，低于非奈利酮单药组（18.6%）；治疗初期eGFR出现可逆性波动，收缩压呈预期内降低，提示为肾脏血流动力学因素导致的功能波动，而非实质性肾损伤；无论联合用药还是单药治疗，均未导致非预期的严重不良事件。

亚组新证

本次亚组分析按基线HbA1c水平对患者进行四分位数分组，分析HbA1c较基线的变化，同时评估第180天UACR较基线的相对变化，旨在评估基线血糖水平对联合治疗疗效的影响。

HbA1c变化：第180天时，各治疗组之间HbA1c较基线的变化无显著差异，恩格列净组HbA1c较非奈利酮组有下降趋势（图2）。

图2 在第180天时，各治疗组之间的HbA1c较基线的变化无显著差异

UACR变化：联合治疗在所有HbA1c四分位数组中降低UACR的幅度均显著大于单药治疗。

Q1组联合治疗较非奈利酮单药和恩格列净单药分别多降低29%（95%CI：-48% ~ -4%）和38%（95%CI：-54% ~ -15%）；Q3组联合治疗较单药分别多降低36%（95%CI：-54% ~ -10%）和34%（95%CI：-52% ~ -10%）（图3）。这种差异在各血糖分层中具有一致性，提示联合治疗的肾脏保护作用不依赖于血糖控制效果（图4）。

图3 第180天HbA1c较基线的最小二乘均数变化[%（95% CI）]

图4 根据HbA1c四分位数分组，联合治疗相较于任一单药治疗从基线至第180天的UACR百分比变化

机制互补：

破解T2DM相关CKD治疗密钥

T2DM相关CKD患者面临心血管和肾脏高风险，单一疗法难以满足复杂病理需求。非奈利酮作为新一代高选择性、高亲和力nsMRA，可特异性抑制盐皮质激素受体（MR）的过度激活，发挥抗炎、抗纤维化作用，改善糖尿病肾病的进展和疾病预后[10]。SGLT2i则具有调节代谢紊乱、改善肾小球血流动力学的作用[11] 。两者联合覆盖了心肾损伤的三大核心驱动因素-血流动力学、代谢和炎症，CONFIDENCE研究为同步起始非奈利酮与SGLT2i联合治疗的策略提供了有力证据。

FIDELITY研究[12]事后分析显示，早期降低UACR可改善T2DM相关CKD患者的心肾预后。考虑到UACR与心肾结局改善的强关联性，这种联合治疗策略通过早期快速降低UACR并持续抑制心肾炎症纤维化级联反应，为T2DM相关CKD患者实现心肾结局双重改善提供了兼具机制创新与循证支撑的优化路径。

早期干预-长期管理：

描绘T2DM相关CKD诊疗新蓝图

洪天配教授强调，当UACR≥30mg/g时，提示患者肾血管内皮及肾小球结构已受损，心肾事件风险显著升高[13]。2025 ADA指南建议：UACR≥300mg/g者需将UACR降低≥30%以延缓CKD进展（证据级别B）[3]。因此，在UACR≥30 mg/g时及早干预，对延缓疾病进程至关重要。CONFIDENCE研究为同步起始nsMRA联合SGLT2i治疗提供了循证医学支持，助力打破传统单药治疗疗效受限、干预延迟等困境，为T2DM合并CKD患者的治疗策略优化提供了重要依据。

此外，CONFIDENCE研究随访研究结果显示，非奈利酮联合SGLT2i或单用非奈利酮停药30天后，UACR均回升至基线水平，提示短期治疗无法阻断疾病进展。以nsMRA为代表的心肾获益药物需通过长期规律干预，才能实现延缓疾病进展的治疗目标。

小结

CONFIDENCE研究针对T2DM相关CKD患者的治疗难题，创新探索早期联合应用的临床价值。通过非奈利酮与恩格列净联合使用，降低患者的UACR水平，同时兼顾安全性，为患者提供了“机制互补、联合增效”的全新治疗方案。以终为始，早期联合治疗方案能够让更多患者从中获益，改善心肾健康结局。

参考文献：

[1]代谢中心学术委员会,代谢中心专家顾问委员会, 等. 中华内分泌代谢杂志,2023,39(6):538-554.
[2]《钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂联合二甲双胍治疗2型糖尿病专家共识》专家组. 国际内分泌代谢杂志,2023,43(5):437-448.
[3]AMERICAN DIABETES ASSOCIATION PROFESSIONAL PRACTICE COMMITTEE; PHARMACOLOGIC APPROACHES TO GLYCEMIC TREATMENT: STANDARDS OF CARE IN DIABETES—2025. DIABETES CARE 1 JANUARY 2025; 48 (SUPPLEMENT_1): S181–S206.
[4]中华医学会糖尿病学分会. 中国糖尿病防治指南（2024版）[J]. 中华糖尿病杂志,2025,17(1):16-139.
[5]《非奈利酮在糖尿病合并慢性肾脏病患者中应用的中国专家共识（2023版）》专家组. 中华糖尿病杂志,2023,15(10):907-916.
[6]Agarwal R, Green J B, Heerspink H J L, et al. Finerenone with empagliflozin in chronic kidney disease and type 2 diabetes[J]. New England Journal of Medicine, 2025.
[7]AGARWAL R, ET AL. NEPHROL DIAL TRANSPLANT. 2023; 38(2): 253-257.
[8]AMERICAN DIABETIC ASSOCIATION. DIABETES CARE. 2025; 48(SUPPL_1): S239-S251.
[9]ROSSING P, ET AL. DIABETES CARE. 2022; 45(12): 2991-2998.
[10]吕若琳,等.中华内分泌代谢杂志,2024,40(07)：608-613.
[11]HERRINGTON WG, ET AL. N ENGL J MED. 2022 ;11(4).
[12]RAJIV AGARWAL,ET AL.ANN INTERN MED,2023, 176:1606-1616.
[13]THOMAS MC, ET AL. NAT REV DIS PRIMERS. 2015; 1: 15018.

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