复旦肿瘤医院三阴性乳腺癌精准治疗研究再获新突破！肥大细胞逆转最“毒”乳腺癌免疫耐药困境

乳腺癌是目前全球女性发病率最高的恶性肿瘤。其中，约占乳腺癌总体人群15%左右的三阴性乳腺癌，因恶性程度高、患者生存时间较短，素有最“毒”乳腺癌之称。以PD-1抑制剂为代表的免疫疗法已经成为三阴性乳腺癌的重要治疗手段，然而，超过50%患者会发生免疫治疗耐药。如何能让这部分耐药患者从免疫治疗中获益？相关领域有待深入研究。

6月25日，复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科邵志敏教授、江一舟教授团队在国际著名学术期刊《自然·医学》发表的一项研究成果显示，该团队基于AI技术，整合528例三阴性乳腺癌患者多模态信息，首次明确非典型的抗原呈递肥大细胞是抗PD-1免疫治疗效果发挥的关键因素，它可以激活肿瘤反应性T细胞，促进抗肿瘤免疫应答。

研究团队还发现，临床常用的抗过敏药物——色甘酸钠可以诱导抗原呈递肥大细胞，从而逆转肿瘤患者免疫治疗耐药的情况。基于此，该团队构建全球首个乳腺癌领域逆转免疫治疗耐药的临床研究平台——“复兴”，并针对既往免疫治疗耐药、后续几乎“无药可医”的转移性三阴性乳腺癌患者，开展“色甘酸钠+免疫治疗”创新靶向免疫治疗策略临床研究。结果显示，采用该种创新靶免方案的患者治疗有效率，从既往的约10%大幅提升到50%。

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科主任兼大外科主任邵志敏教授表示，

该研究瞄准三阴性乳腺癌患者免疫治疗耐药痛点，聚焦肿瘤微环境，探究解析发生耐药的分子机制，进而完善“临床-基础-临床”的“反转化”研究模式，发现了破解临床难题的关键“密码”，打通了分子机制到临床转化的研究“壁垒”，为免疫治疗耐药后“无药可治”的三阴性乳腺癌患者提供精准治疗新希望。

填补最“毒”乳腺癌免疫治疗耐药研究空白

邵志敏教授介绍，肿瘤生态对于肿瘤的分子生物学行为和治疗响应具有重要意义，三阴性乳腺癌的微环境相较于其他亚型的乳腺癌更为复杂，从而导致治疗策略更难以制定。对于抗PD-1免疫治疗耐药的研究更是三阴性乳腺癌治疗领域的重要挑战。

肥大细胞是人体免疫细胞的一种，主要位于黏膜等机体屏障组织，发挥重要的免疫调节功能。既往研究发现，肥大细胞在不同肿瘤中的特征存在巨大差异，即便在同一种肿瘤中也存在明显不同的表型。在三阴性乳腺癌研究领域，肥大细胞是否参与肿瘤进展，是否影响肿瘤免疫逃逸，如何干预从而逆转免疫治疗耐药？迄今尚无研究深入阐明。

基于这一思考，邵志敏、江一舟研究团队结合AI技术与多模态数据分析，整合来源于亚洲、欧美人群患者的多维度信息，构建首个匹配免疫治疗疗效的初治三阴性乳腺癌高分辨率检测队列，避免既往治疗与肿瘤转移差异导致的偏倚，实现对乳腺肿瘤微环境复杂调控网络的精确鉴定。

研究发现，三阴性乳腺癌肥大细胞具有显著的系统异质性与表型可塑性，并首次揭示其在不同人群中稳定存在3种独立功能状态：代谢旺盛、致敏激活以及抗原呈递；其中，抗原呈递状态的肥大细胞浸润水平与抗PD-1免疫治疗临床获益显著相关。

为更深入探究该机制，研究团队通过对细胞空间定位的精确解析发现，抗原呈递肥大细胞在三阴性乳腺癌微环境的三级淋巴样结构中显著富集，与肿瘤特征响应性T细胞具有紧密的空间互作。同时，抗原呈递肥大细胞表达MHC-II、CD40、CD80、CD86、IL-12等抗原呈递途径的关键功能分子，抗原呈递的金标准体外研究模型OT-II、OT-I进一步证实，抗原呈递肥大细胞可以发挥抗原吞噬、加工、呈递的全链条功能，激活肿瘤特异反应性T细胞。

进一步，研究团队构建Cpa3CreERT2Cd74fl/fl条件性基因敲除实验动物小鼠等细胞研究的金标准体内模型，夯实了三阴性乳腺癌“肥大细胞-CD74-肿瘤响应性T细胞-三级淋巴样结构”的正反馈通路，驱动机体对肿瘤细胞的精准免疫杀伤。

耐药患者治疗有效率大幅提升

为了探索抗原呈递肥大细胞的靶向治疗价值，研究团队进行深入探索。在充分论证该种细胞具有免疫激活潜力后，研究团队纳入了484例三阴性乳腺癌患者，发现无论对于原发性、转移性患者，基线肿瘤抗原呈递肥大细胞浸润均为抗PD-1免疫治疗获益的独立预测因素。

随后，团队关注到抗原呈递肥大细胞相比于其他肥大细胞亚群，表现为过敏表型较弱、细胞发育较晚的特征，结合6种小鼠模型、超过100例人源患者类器官混合培养模型，在2个基因背景的实验平台进行平行、重复论证，发现临床常用的抗过敏药物——色甘酸钠具有促进抗原呈递肥大细胞功能、逆转免疫治疗耐药的潜在应用价值。基于此，研究团队启动“复兴”临床研究平台。

在纳入该项研究的患者中，100%接受过免疫治疗、100%接受过紫杉类化疗药物、90%接受过抗血管靶向治疗、40%具有超过3处的转移灶、30%接受过2线以上治疗，目前在临床上认为几乎“无药可治”。既往开展的各项临床试验中，这类患者接受后线治疗的有效率仅为约10%；而联合使用色甘酸钠的靶免联合方案的肿瘤客观缓解率高达50%，治疗有效率提高近4倍。并且，该联合方案安全性可控，尚未观察到新的不良反应，可实现临床的安全管理。

“针对潜在的创新分子或抑制剂开发可以实际临床应用的药物，常常需要数以10年计的时间”，复旦大学肿瘤医院副院长江一舟教授表示，“目前长周期的药物研发链条下，在明确肿瘤耐药分子机制的基础上，应用现有的药物打出‘组合拳’，是临床上最经济、高效的方案。‘复兴’平台是目前国际上首个针对免疫治疗耐药三阴性乳腺癌患者的新药/新方案应用平台，核心目的是将在基础研究中发现的具有创新应用潜力的治疗策略实现临床转化，从而真正让患者获益。研究中，色甘酸钠联合治疗方案获得可喜结果，后续有望实现快速的临床应用。”

搭建中国特色乳腺癌转化研究平台

邵志敏教授领衔团队早在十余年前便开始致力于破解三阴性乳腺癌精准治疗难题。自主研发建立三阴性乳腺癌“多基因预后模型”；建立全球最大的三阴性乳腺癌多组学队列、绘制出全球最大的三阴性乳腺癌基因图谱，并开拓性地提出“基于‘复旦四分型’的三阴性乳腺癌精准治疗策略”……

在此基础上开展的FUTURE、FUTURE-SUPER、BCTOP-A-01、CamRelief等系列临床试验中，研究团队利用基础研究发现的新思路、新靶点，实现了从基础到临床新方案的初步探索，并搭建中国特色乳腺癌转化研究平台，推动新型药物和新型技术的研发；将转移性三阴性乳腺癌患者一线治疗的治疗有效率提高至同期国际最高的81.3%，。

此次三阴性乳腺癌“反转化”研究模式的创新和“复兴”研究平台的建立，将打通既往基础研究与临床应用之间的壁垒，进一步指导三阴性乳腺癌精准免疫治疗的临床实践。

邵志敏教授表示，

肿瘤医院还牵头成立了乳腺癌精准治疗协作组，旨在协作开展多中心乳腺癌精准治疗的临床研究，推进医产融合，搭建中国特色乳腺癌转化研究平台，有望诞生更多中国原创方案造福全球广大乳腺癌患者。

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科吴松阳、金希、刘引为本论文共同第一作者，邵志敏、江一舟为共同通讯作者。