上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
CAR-T 细胞疗法在 B 细胞恶性肿瘤中取得了令人瞩目的治疗效果，然而，其在占据癌症绝大多数的实体瘤中效果差强人意，且反应通常难以持久 。 阻碍 CAR-T 细胞对实体瘤疗效的一个主要挑战是 CAR-T 细胞对实体瘤的浸润渗透能力差。
2025 年 6 月 18 日，上海交通大学杨选明教授团队在 Science 子刊Science Translation Medicine上 发表了题为： OX40-heparan sulfate binding facilitates CAR-T cell penetration into solid tumors in mice 的研究论文。
该研究发现，通过并联共刺激受体OX40的方式，能够显著增强CAR-T细胞对实体肿瘤（包括胰腺癌、乳腺癌和肺癌）的抗肿瘤活性， 这种增强作用既依赖于 OX40 配体（OX40L），也独立于 OX40L。此外，该研究还发现，硫酸乙酰肝素（ Heparan Sulfate，HS ）是 OX40 配体，可促进 CAR-T 细胞在实体瘤中的浸润和持久存在。这些发现突显了增强 CAR-T 细胞对多种实体瘤的广泛抗肿瘤活性的一种潜在新策略。
在这项新研究中，研究团队设计了一种嵌合抗原受体（CAR），通过整合一种不依赖抗原的OX40，其在对抗多种实体瘤方面展现出了更优的抗肿瘤效果。
研究团队通过基于 CRISPR-Cas9 的全基因组筛选，意外发现硫酸乙酰肝素（Heparan Sulfate，HS）是 OX40 的配体。
研究团队进一步揭示，硫酸乙酰肝素能够在生化和细胞水平上直接与 OX40 结合，并且硫酸乙酰肝素与 OX40 的相互作用激活了 AKT、MAPK 和 NF-κB 信号通路。从功能上来讲，硫酸乙酰肝素与 OX40 的相互作用增强了细胞黏附性以及 CAR-T 细胞与肿瘤细胞的功能结合亲和力。
在体内，表达 OX40 的 CAR-T 细胞表现出对实体瘤浸润和持久性的增强效果，这依赖于 OX40 与硫酸乙酰肝素的相互作用。
总的来说，该研究发现，除了 OX40 配体（OX40L）外，OX40还能与硫酸乙酰肝素（HS）结合，而硫酸乙酰肝素是一种在多种实体瘤细胞上表达的糖胺聚糖。经过改造表达 OX40 的 CAR-T 细胞因此能够更好地穿透实体瘤，表现出更好的激活状态，并促进肿瘤抑制效果。这些发现表明，OX40 与硫酸乙酰肝素之间的相互作用可被利用以改进针对实体瘤的 CAR-T 细胞疗法，为增强 CAR-T 细胞对多种实体瘤的广泛抗肿瘤效果打开了新思路。
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adr2151
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