BTK，从肿瘤“卷”向自免

近日，云顶新耀公布新型BTK抑制剂1b/2a期临床结果，针对自身免疫性肾脏疾病。这意味着BTK抑制剂在完成血液肿瘤领域的迭代升级后，正以不可阻挡之势“卷”入自免新战场。

01

迭代加快

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）作为B细胞受体（BCR）信号通路的核心枢纽，其异常活化是驱动多种B细胞恶性肿瘤（如CLL、MCL、WM）生长的关键因素。由于BTK在B细胞及部分造血细胞（如巨噬细胞、肥大细胞）中特异性表达，而在T细胞中缺失，使其成为极具潜力的精准靶点。BTK抑制剂正是通过高特异性结合BTK，阻断其自身磷酸化及活化，从而切断致癌信号传导，诱导肿瘤细胞凋亡（图1）。

图1.BCR信号是B细胞存活的重要信号通路

自2013年第一代抑制剂伊布替尼获批至今，BTK抑制剂的发展呈现出显著的迭代加速特征，其核心驱动力直指临床亟待解决的痛点。伊布替尼的诞生具有里程碑意义，它引领B细胞恶性肿瘤治疗进入“无化疗时代”。然而，其选择性不足导致脱靶抑制（如EGFR、TEC、BMX等），引发皮疹、房颤、腹泻和高血压等显著副作用，成为临床应用的主要掣肘（表1）。

表1.全球已上市 BTK 抑制剂

这一缺陷迅速催生了第二代BTK抑制剂的密集研发与上市，通过结构优化大幅提升对BTK的选择性，有效减轻脱靶效应，显著改善了治疗安全性。

当通过与BTK活性位点的Cys481形成不可逆共价结合的第一、二代共价BTK抑制剂成为CLL/SLL等疾病的标准治疗并展现优于化疗的无进展生存期（PFS）获益时，耐药性问题浮出水面。Cys481位点突变（在MCL和高危CLL/SLL中发生率更高）导致药物结合失效，成为患者疾病进展的主要原因。

这一难题直接推动了第三代非共价可逆BTK抑制剂的突破性进展。它们无需依赖Cys481结合，通过可逆方式抑制BTK，成功绕开了共价抑制剂的主要耐药机制，为耐药患者提供了关键解决方案（表1）。

图2.全球 BTK 抑制剂销售额（亿美元）（左）BTK 抑制剂全球市场规模（亿美元）（右）

此外，市场动态是这一快速迭代最直观的印证。伊布替尼曾长期主导市场，其全球销售额连续四年超80亿美元，但近年已出现连续下滑。与此同时，第二代产品如阿可替尼和泽布替尼展现出强劲增长势头。根据Deutsche Bank Report 2022 数据，BTK抑制剂全球市场仍处于扩张期，预计2026年规模将达204亿美元（图2）。这一此消彼长的格局清晰表明，更安全、更有效的迭代产品正快速赢得临床认可。

02

肿瘤激战

当前BTK药物在肿瘤领域竞争已进入白热化阶段。截至目前，全球处于临床阶段的BTK抑制剂候选药物多达40种，但其中仅默沙东的非共价可逆抑制剂Nexitamubtin（奈他布替尼）进展到III期临床（图3）。这种研发火热但临床转化艰难的局面，为现有的六款上市药物巩固市场地位提供了时间，同时也迫使企业寻求差异化策略以建立竞争优势。

图3.BTK抑制剂重点药物

当前竞争的核心，聚焦于新一代（三代）BTK抑制剂的正面较量。礼来凭借目前唯一上市的三代药物吡托布鲁替尼率先发力。该药采用非共价结合机制，有望克服约30%患者因BTK C481S突变而产生的耐药性问题。

礼来正通过一系列积极的头对头III期临床试验发起攻势：在套细胞淋巴瘤（MCL）领域，同时挑战伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼这三款“前辈”；在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）领域，则直接对标伊布替尼。更显雄心的是，礼来还在探索吡托布鲁替尼挑战CD20单抗作为一线治疗的潜力，试图改变现有的治疗模式。

另外，默沙东的三代候选药物Nemtabrutinib的II期数据已展现出竞争力：在CLL/SLL患者中客观缓解率（ORR）达到56%，边缘区淋巴瘤（MZL）患者ORR高达64%，MCL联合治疗的ORR也达到64%，为其即将参与的市场争夺打下了基础。

正当小分子药物激战正酣之时，百济神州的BTK降解剂BGB-16673凭借全新的作用机制开辟了另一条战线（图4）。这款PROTAC药物通过招募E3泛素连接酶来诱导BTK蛋白降解，从源头上解决耐药蛋白累积的问题。

图4.BTK CDAC有望成为cBTKi后同类最佳MOA

其早期临床数据令人瞩目：在I期CaDAnCe-101研究中，经过大量前期治疗的CLL患者ORR达到78%，在200mg剂量组更飙升至94%；华氏巨球蛋白血症（WM）患者ORR为90%，边缘区淋巴瘤（MZL）患者ORR更是达到100%。基于这些积极结果，百济神州于2025年5月启动了BGB-16673头对头挑战吡托布鲁替尼的III期研究，随着头对头临床试验数据的陆续揭晓，真正的赢家将逐渐浮出水面。

03

进军自免

BTK抑制剂这一在血液肿瘤领域缔造了巨大商业价值的靶向疗法，正强势进军自免这片“兵家必争之地”。目前全球共有33款针对自免的在研BTK抑制剂，其适应症聚焦于多发性硬化症（MS）、慢性自发性荨麻疹（CSU）、系统性红斑狼疮（SLE）及类风湿性关节炎（RA）等核心领域，一场围绕BTK靶点的差异化开发竞赛已然擂鼓喧天。

其中，诺华的Remibrutinib作为“先锋”，已在国内提交上市申请，剑指CSU。其关键III期研究（REMIX-1和REMIX-2）数据确证了显著疗效：经治CSU患者接受瑞米布替尼（25mg，每日2次）治疗12周后，关键指标如每周荨麻疹活动度评分（UAS7）、瘙痒严重程度评分（ISS7）和荨麻疹严重程度评分（HSS7）均较安慰剂组显著下降。

图5.Remibrutinib治疗难治性CSU的III期临床研究结果

更令人鼓舞的是，据《新英格兰医学杂志》公布的III期结果（图5），治疗第1周即可快速减轻瘙痒和荨麻疹症状，至第24周约30%患者症状完全消失，第52周时近半数患者实现无瘙痒和荨麻疹症状。诺华选择CSU这一存在大量抗组胺药应答不佳患者的领域作为突破口，成功开辟了差异化路径。

几乎同期，赛诺菲的Rilzabrutinib（图6）在免疫性血小板减少症（ITP）领域取得关键进展。其针对持续性或慢性ITP成年患者的III期LUNA 3研究达到主要终点，与安慰剂组相比，Rilzabrutinib组实现持久血小板应答的患者比例显著更高（23% vs 0%，p<0.0001）。该药已获美国FDA优先审评，国内上市申请亦于2024年12月30日获受理，有望成为首个获批治疗ITP的BTK抑制剂。

图6.Rilzabrutinib作用机制

除上述临近上市的“排头兵”外，更多药企正依托BTK靶点的广泛适用性，在各自免细分领域进行纵深布局，构建多层次竞争格局。

罗氏的口服、可逆、非共价BTK抑制剂Fenebrutinib，凭借其穿透血脑屏障的独特优势，在多发性硬化症（MS）领域展现出潜力。其II期FENopta开放标签扩展研究显示，接受治疗长达1年的复发性MS患者中96%疾病无复发，残疾状况未进展，III期结果预计2025年底公布；

而赛诺菲的另一款产品Tolebrutinib同样瞄准MS，其III期HERCULES研究显示对非复发性继发进展型MS（SPMS）患者残疾进展延缓31%，但在复发性MS的两项III期研究中未达显著降低年复发率的主要终点；

云顶新耀开发的EVER001则聚焦自身免疫性肾脏疾病，进一步拓宽了BTK抑制剂在自免领域的治疗疆域。

结语

从血液肿瘤到自身免疫疾病，BTK抑制剂通过跨领域“内卷”持续拓展治疗边界，重塑全球药物研发格局。

参考资料

[1]Cool, Allison et al. “BTK inhibitors: past, present, and future.” Trends in pharmacological sciences vol. 45,8 (2024): 691-707.

[2]https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2408792

[3]平安证券研报

[4]财通证券研报

[5]各企业官网及各种公开资料等

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