复旦大学陈芬儿院士课题组ACS Catal.：烯还原酶催化合成含硅立体中心硅杂环己烯酮

导读

含硅立体中心有机硅化合物由于其独特的结构、物理化学及生物特性，引起了广泛关注，并被应用于众多领域，例如生物活性分子、先进材料、机制探针、手性辅助剂及手性配体等。近年来，研究人员开发出越来越多过渡金属催化及有机催化方法来构建硅立体中心，例如不对称氢硅化反应、硅杂环丁烷的不对称开环反应、去对称化芳基化反应、卡宾催化硅杂二醛的去对称化苯偶姻反应等。然而，含硅立体中心有机硅化合物的生物催化合成却鲜有报道，仅限于水解酶的使用，且其仍存在产率低、立体选择性不足的局限性。

近日，复旦大学陈芬儿院士课题组在美国化学会

ACS Catalysis

正文

最近，多个研究团队都报道了采用烯还原酶催化的去对称化反应来实现具有γ-季碳立体中心环己烯酮的高立体选择性合成。在此基础上，研究人员设想基于烯还原酶催化前手性硅杂环己二烯酮的去对称化反应，实现γ，γ-二取代硅杂环己烯酮的对映选择性合成。基于上述设想，研究人员首先以硅杂环己二烯酮1a为模板底物，对实验室保存的20个烯还原酶进行筛选，发现其中17个酶展现出≥75%的转化率（图1）。有趣的是，根据所用酶的不同，可分别获得(S)-构型产物或(R)-构型产物，表现出良好的对映互补性。当使用相同烯还原酶还原环己二烯酮底物C-1a时，仅有(S)-构型产物生成，说明存在“碳-硅转换效应”。通过对转化率、对映选择性及过度还原副反应程度的综合评估，研究人员选择烯还原酶XenB和XenA用于后续研究，分别用来催化合成(S)-构型或(R)-构型的产物。

图1 烯还原酶催化去对称化还原硅杂环己二烯酮1a的代表性结果

研究人员首先探究了(S)-选择性还原酶XenB的底物适用范围。在建立的标准反应条件下，XenB可催化一系列γ，γ-二取代硅杂环己二烯酮的去对称化反应（图2），转化率为26-99%，产物光学纯度优异（97-99% ee）。通过调整酶的用量，可进一步提高转化率或者降低过度还原副反应的发生。对于上述相同底物，(R)-选择性还原酶XenA也表现出较好的适用性（转化率为5-99%，ee值为55-99%，图2），但催化效果仍略逊于XenB。此外，针对部分底物，另一(R)-选择性还原酶OYE3展现出比XenA更为优异的催化效果。

图2烯还原酶催化硅杂环己二烯酮1的去对称化反应

为探究上述烯还原酶催化反应体系的合成应用价值，研究人员对4个硅杂环己二烯酮类似物进行了半制备级规模的还原，可以高达88%的分离收率获得目标产物，光学纯度为97-99% ee（图3A）。此外，研究人员还对酶催化产物(R)-2a开展了两个衍生化反应，将其高效转化为具有复杂结构且具有潜在生物活性的有机硅烷（图3B）。

图3 (A) 硅杂环己烯酮 (R)-2a、(R)-2d、(S)-2j和(R)-2m 的半制备级规模酶法合成；(B) (R)-2a的衍生化反应

研究人员利用分子动力学模拟揭示了XenA与XenB展现出互补立体选择性的分子机制。通过将模板底物1a对接至蛋白结构，从而构建酶-底物复合物，再进行分子动力学模拟。结果表明，XenA更倾向于生成(R)-构型产物（图4），而XenB更倾向于生成(S)-构型产物，这些都与实验结果相一致。此外，研究人员也利用分子动力学模拟对研究中所观察到的 “碳-硅转换效应（含硅底物1a比含碳底物C-1a更容易被还原）”进行了阐释。

图4 分子动力学模拟中XenA的底物结合模式

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总结

综上，该研究不仅为获得手性γ，γ-二取代硅杂环己烯酮类化合物提供了一种高效且对映选择性互补的合成方法，更展现了酶催化在构建高值含硅立体中心有机硅烷方面的可行性与巨大潜力。

复旦大学博士后吴小凡为论文的第一作者，陈芬儿院士和黄则度副教授为论文的通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划（2021YFA0911400）和国家自然科学基金（22071033）的资助。

文献详情：

Enantiocomplementary Access to Silicon-Stereogenic Silacyclohexenones via Ene-Reductase-Catalyzed Desymmetrization of Silacyclohexadienones

Xiaofan Wu, Fei Hou, Li Zhang, Qiong Wu, Zedu Huang*, Fener Chen*

ACS Catal.

https://doi.org/10.1021/acscatal.5c02391

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