玛仕度肽降尿酸再添新证，2025 ADA揭秘独特作用机制

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随着社会经济发展，人们生活方式及饮食结构改变，我国高尿酸血症的患病率逐年增高，并呈年轻化趋势，已成为仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病[1]。血尿酸升高除可引起痛风之外，还与肾脏、内分泌代谢、心脑血管等系统疾病的发生和发展有关，严重威胁人类健康[1]。

高尿酸血症的发生发展与超重/肥胖密切相关。研究显示，约69.8%的高尿酸血症患者合并超重/肥胖[2]；约44%的高尿酸血症患者可归因于超重/肥胖[3]。因此，学界一直在探索解决超重/肥胖、高尿酸血症等代谢问题的新途径。

在今年的美国糖尿病协会（ADA 2025）年会上，一篇名为Mazdutide, a Dual GLP-1R/GCGR Agonist, Reduces Hyperuricemia by Modulating Energy and Lipid Metabolism and Inhibiting Hepatic Purine Metabolism（GCG/GLP-1双受体激动剂玛仕度肽，通过调节能量、脂质代谢、抑制肝脏嘌呤代谢，降低尿酸水平）的研究（摘要号：775-P）[4]，引发了关注。该壁报第一作者为任艳爽，临床博士，来自河南科技大学第一附属医院。

在此前的研究中，与胰高糖素样肽-1（GLP-1）单受体激动剂司美格鲁肽相比，胰高血糖素（GCG）/GLP-1双受体激动剂玛仕度肽显著降低了高尿酸血症大鼠的血清尿酸水平[5]。这项来自河南科技大学第一附属医院姜宏卫教授团队的研究，旨在进一步阐明玛仕度肽在高尿酸血症大鼠中的降尿酸机制。

研究方法：8周龄SD大鼠，经过1周适应性饲养，4周的高脂饮食，随后通过连续24天灌胃腺嘌呤和氧嗪酸钾，建立高尿酸血症模型，模型建立后，大鼠被分配到特定的治疗组。经过18天的干预后，进行单核RNA测序（snRNA-Seq）和代谢组学分析，以评估基因表达和代谢谱的变化（图1）。

图1 研究设计

注SD：斯普拉格-达利

研究结果：snRNA-Seq显示，玛仕度肽可上调肝细胞中GCG受体的表达。在高尿酸血症大鼠中，参与脂肪酸氧化的关键基因如Cpt1a、Fabp1、Apoa1、Acox1和Acaa1a的表达显著降低。然而，玛仕度肽治疗后，这些基因的表达显著增加，促进脂肪酸氧化和改善整体能量代谢。相比之下，与脂肪酸合成相关的基因，如Acaca和Fasn，其表达量显著下降。

此外，在玛仕度肽干预后，与葡萄糖代谢和嘌呤代谢相关的基因，包括Pklr、G6pc1、Glul、Gckr、Gk、Nt5e和Ppat，也出现了显著的表达减少。这种转变可能反映了细胞代谢向更有效的脂肪酸氧化方向的变化，从而减少了嘌呤前体的生成和利用。

代谢组学分析进一步证实了snRNA-Seq的结果，显示糖酵解和嘌呤代谢途径中的中间产物显著减少，包括1-酮糖、D-（+）-葡萄糖、葡萄糖-6-磷酸、L-丙氨酸、黄嘌呤、腺苷、乳酸和尿酸。这验证了玛仕度肽通过重新分配肝脏能量代谢，促进脂肪酸的氧化，同时减少葡萄糖和嘌呤的合成。而使用司美格鲁肽治疗的大鼠中并没有体现这些变化，高尿酸血症未发现改善。

研究结论：GCG/GLP-1双受体激动剂玛仕度肽显著降低高尿酸血症大鼠的血清尿酸水平，其作用机制主要是通过增强脂肪酸氧化和调节肝细胞内能量代谢来实现。这一过程抑制了肝脏中与葡萄糖及嘌呤代谢相关基因的表达，从而减少嘌呤前体的生成与利用。

临床研究中，GCG/GLP-1双受体激动剂玛仕度肽在减重、降糖的同时，带来全面代谢获益。值得关注的是，玛仕度肽具有显著的降低血尿酸效果，这在其它GLP-1类减重药物的临床研究中尚未报道[5]。究其原因，可能源于GCG靶点激动的独特机制。

GCG/GLP-1双受体激动剂全面改善机体代谢，一方面，GLP-1受体激动在减重、降糖的同时，可以改善胰岛素抵抗，减少人们对高糖、高脂饮食的偏好，从而在影响底物的情况下，间接地改善了嘌呤代谢[6]。另一方面，GCG受体激活后通过独特机制发挥直接的降低血尿酸作用——在肝脏，抑制尿酸的过度生成（图2）。本届ADA壁报展示的相关研究即揭示了玛仕度肽通过激活肝脏GCG受体，调节脂肪酸和糖代谢，从而直接改善嘌呤代谢，相信通过研究的进一步推进，会发现更多GCG/GLP-1双受体激动剂改善尿酸的有关机制。

图2 玛仕度肽降低血尿酸的可能机制

近日，玛仕度肽在中国超重或肥胖受试者中的III期临床研究（GLORY-1）结果在国际顶刊《新英格兰医学杂志》（

The New England Journal of Medicine，NEJM

GLORY-1研究结果显示，玛仕度肽相较安慰剂均可显著降低体重。玛仕度肽4mg、6mg治疗32周体重较基线百分比变化的均值分别为-10.97%、-13.38%，体重较基线降幅≥5%的受试者比例分别达76.3%、84.0%。玛仕度肽4mg、6mg治疗48周，体重较基线百分比变化的均值分别为-12.05%、-14.84%，体重较基线降幅≥5%的受试者比例分别达73.5%、82.8%[7]。

此外，在基线肝脏脂肪含量≥10%的受试者中，玛仕度肽6mg治疗48周，全肝平均脂肪含量相对基线下降80.2%。玛仕度肽6mg治疗48周腰围平均减少达11cm，并兼顾改善血压、血脂、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血尿酸和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平等多重代谢指标获益[7]。

其中，在血尿酸水平变化方面，从基线到第48周，合并分析的玛仕度肽组与安慰剂组显示出显著差异（−36.70μmol/L vs. 7.91μmol/L，P<0.001）。具体而言，GLORY-1研究中，各组别受试者的血尿酸水平变化情况如表1所示[7]。

表1 不同组别受试者血尿酸变化情况（基于疗法估计）

注：加减值表示为平均值±标准差。其他数据为最小二乘均值（95%置信区间）。对于连续终点，采用协方差分析（ANCOVA）；对于二分类终点，则使用逻辑回归模型。模型中，治疗组和分层因素作为固定效应，相应结果变量的基线值作为协变量。计算最小二乘均值时，使用协变量的平均值和分层因素的0.5等权重。中央实验室测量的甘油三酯（两名参与者）、低密度脂蛋白胆固醇（两名参与者）、血清尿酸（两名参与者）、总胆固醇（一名参与者）、ALT（一名参与者）、AST（8名参与者）和糖化血红蛋白（一名参与者）在基线时缺失。中央实验室的缺失数据通过其相应的本地测量值进行插补。对于缺失的终点，采用多重插补方法。

研究发现，GCG受体激活可调节肝脏代谢，增强肝细胞内脂肪酸氧化，抑制与糖和嘌呤代谢相关基因的表达，减少嘌呤前体的生成与利用，从而降低血尿酸。

玛仕度肽凭借其独特的GCG/GLP-1双受体激动机制，在超重/肥胖合并代谢疾病领域展现出巨大潜力，临床研究有力证实了其显著的降尿酸效果。这些发现不仅拓宽了对于新型减重药物的认识，也为超重/肥胖合并代谢疾病的患者带来了新的希望。相信随着研究的深入，玛仕度肽将在超重/肥胖合并代谢疾病的治疗中扮演更加重要的角色。

参考文献：

[1]中国民族卫生协会重症代谢疾病分会高尿酸血症相关疾病诊疗多学科共识专家组. 中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识（2023年版）[J]. 中国实用内科杂志, DOI: 10.19538/j.nk2023060106
[2]Cheang C, Law S, Ren J, Chan W, Wang C, Dong Z. Prevalence of hyperuricemia in patients with severe obesity and the relationship between serum uric acid and severe obesity: A decade retrospective cross-section study in Chinese adults. Front Public Health. 2022 Aug 26;10:986954.
[3]Choi HK, McCormick N, Lu N, Rai SK, Yokose C, Zhang Y. Population Impact Attributable to Modifiable Risk Factors for Hyperuricemia. Arthritis Rheumatol. 2020 Jan;72(1):157-165.

[4]Y. Ren, et al. Mazdutide, a Dual GLP-1R/GCGR Agonist, Reduces Hyperuricemia by Modulating Energy and Lipid Metabolism and Inhibiting Hepatic Purine Metabolism. ADA 2025. 775-P

[5]HW J, et al. A Novel GLP-1 and GCG receptor dual agonist, Mazdutide (IBI 362), Attenuates hyperuricemia in hyperuriceminc rats. 2023 American Diabetes Association 83th scientific session, poster presentation, LBA.
[6]Sarina Kajani,et al. Physiol Rev.2024 Jul 1;104(3):1021-1060.
[7]Ji L, Jiang H, et al. GLORY-1 Investigators. Once-Weekly Mazdutide in Chinese Adults with Obesity or Overweight. N Engl J Med. 2025 Jun 12;392(22):2215-2225.

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