Nature Medicine丨早期三阴性乳腺癌围手术期atezolizumab单抗治疗：随机3期IMpassion031试验

撰文丨菠萝西瓜

近年来，免疫检查点抑制剂与化疗的联合应用是三阴性乳腺癌 （ TNBC ） 治疗的一项重要进展。在接受一线治疗的晚期 TNBC 患者中，免疫检查点阻断疗法的获益在肿瘤表达程序性死亡配体 1 （ PD-L1 ） 的患者中最大。然而，在针对早期 TNBC 术前（新辅助）治疗的随机 3 期试验中，获益似乎更为广泛，在这些试验中，无论 PD-L1 状态如何，联合免疫疗法均可提高化疗的疗效。 IMpassion031 试验 （ NCT03197935 ） 评估了在 II/III 期 TNBC 患者中，将 atezolizumab 单抗添加到标准新辅助化疗方案中，并在术后继续进行治疗的效果。初步分析显示，在标准新辅助化疗方案中添加 atezolizumab 单抗后，病理完全缓解 （ pCR ） 率显著提高。在意向治疗 （ ITT ） 人群中， atezolizumab 单抗联合化疗组的 pCR 率为 58% ，而安慰剂联合化疗组的 pCR 率为 41% ，改善率为 17% （ 95% CI ， 6%-27% ；单侧 P = 0.0044 ，超过显著性 界限）。 在 PD-L1 阳性 TNBC 患者亚组（ atezolizumab 单抗组 69% vs 安慰剂组 49% ）和 PD-L1 阴性 TNBC 患者亚组（ atezolizumab 单抗组 48% vs 安慰剂组 34% ）中， pCR 率均有持续改善。含 atezolizumab 单抗的新辅助治疗方案显示出可接受的安全性，患者报告结果 （ PRO ） 分析表明，患者未增加额外的治疗负担 。

近日 ， 来自 美国 布莱根妇女医院乳腺外科部 的 Elizabeth A. Mittendorf 教授 携 IMpassion031 临床试验团队 在 Nature Medicine 杂志上发表文章 Peri-operative atezolizumab in early-stage triple-negative breast cancer: final results and ctDNA analyses from the randomized phase 3 IMpassion031 trial 。 在本研究中， 报告了最后一名患者入组 3 年后无事件生存期 （ EFS ） 、无病生存期 （ DFS ） 、总生存期 （ OS ） 、 PRO 和安全性的预先指定的描述性最终分析。 与此同时， 还报告了探索性纵向分析，评估基线和治疗中循环肿瘤 DNA （ ctDNA ） 水平的潜在预后和预测影响 ，该 数据强调了 ctDNA 在早期乳腺癌中的预后作用。 IMpassion031 数据集为 研究者 拓展了对 ctDNA 的理解，使其能够作为潜在的生物标记物，为早期 TNBC 的个体化免疫疗法治疗提供了机会 。

试验设计： 该随机 3 期试验招募了年龄 ≥18 岁的未经治疗的 II/III 期 TNBC 和原发肿瘤 >2 cm （ cT2–cT4 、 cN0–cN3 、 cM0 ）的女性或男性。患者的 ECOG PS 必须为 0 或 1 。如果患者之前接受过乳腺癌的全身治疗或蒽环类、紫杉烷、抗 CTLA-4 、抗 PD-1 或抗 PD-L1 治疗任何恶性肿瘤 ； 在过去 5 年内有导管原位癌或多形性小叶原位癌病史，仅接受过 手术治疗；患有双侧乳腺癌；或在开始新辅助治疗前已接受原发肿瘤和 / 或腋窝淋巴结切开和 / 或切除活检或腋窝淋巴结清扫 ，则将被排除 。符合条件的患者按 1:1 的比例随机分配接受 atezolizumab 单抗或安慰剂联合新辅助化疗方案，该方案包括 12 周白蛋白结合型紫杉醇治 疗，随后 8 周大剂量阿霉素联合环磷酰胺治疗，并辅以非格司亭或聚乙二醇非格司亭支持治疗。手术在末次新辅助化疗和 atezolizumab 单抗 / 安慰剂治疗后 2-6 周进行。手术后，最初随机分配到 atezolizumab 单抗组的患者再接受 11 个周期的开放标签 atezolizumab 单抗治疗。新辅助治疗期， atezolizumab 单抗每 2 周 静脉注射 840 mg ；辅助治疗期，每 3 周静脉注射 1,200 mg 。白蛋白结合型紫杉醇每周给药 125 mg m -2 ；阿霉素 60 mg m -2 和环磷酰胺 600 mg m -2 每 2 周给药。

临床终点： 本临床研究的 主要终点是 ITT 和 PD-L1 阳性人群的 pCR 率。次要终点包括 ITT 和 PD-L1 阳性人群的 EFS （从随机分组至疾病复发、进展或因任何原因死亡的时间）、 DFS （从手术至接受手术的患者疾病复发或因任何原因死亡的时间）和 OS （从随机分组至因任何原因死亡的时间），以及患者报告的躯体和角色功能以及 HRQoL 的平均评分 / 相对于基线评分的平均变化。其他 PRO 参数属于探索性疗效终点。

临床结果： 先前发表的结果表明，随机化 3 期 IMpassion031 试验达到了其主要目标：在新辅助化疗中添加 atezolizumab 单抗显著提高了 II/III 期 TNBC 患者的病理完全缓解 （ pCR ） 率。本 研究 报告了预设的 3 年随访次要终点的最终分析结果，以及 对 ctDNA 的探索性分析。在 13 个国家 / 地区的 75 个学术和社区中心入组了既往未治疗的 II/III 期 TNBC 患者，按 1:1 的比例随机分配接受新辅助化疗，并在围手术期使用 atezolizumab 单抗 （ n =165 ） 或术前使用安慰剂 （ n =168 ） 。描述性 次要终点包括无事件生存期、无病生存期和总生存期。长期结果有利于 atezolizumab 单抗组（无事件生存风险比 （ HR ） ， 0.76 ； 95% CI ， 0.47 - 1.21 ；无病生存 HR ， 0.76 ； 95% CI ， 0.44 - 1.30 ；总生存 HR ， 0.56 ； 95% CI ， 0.30 - 1.04 ）。在未达到 pCR 的患者中， 70 名接受 atezolizumab 单抗治疗的患者中分别有 14 名（ 20% ）和 99 名接受安慰剂治疗的患者中分别有 33 名（ 33% ）接受了额外的辅助治疗，通常是卡培他滨 （ capecitabine ） 。在探索性生物标志物分析中，基线 ctDNA 阴性（ 6% ）的患者具有极好的长期结果。大多数患者（ 87% ）在手术时 ctDNA 已清除。手术时 ctDNA 阳性状态确定了一组预后最差的非 pCR 患者。长期安全性与初步结果一致。这些数据表明，在 II/III 期 TNBC 化疗中添加 atezolizumab 单抗可获得良好的长期疗效，且 ctDNA 动态变化可提供超越 pCR 的预后价值 。

综上所述 ， 该 随机化 3 期 IMpassion031 试验 达到了临床终点，即 在 II/III 期 TNBC 化疗中添加 atezolizumab 单抗可获得良好的长期疗效，且 ctDNA 动态变化可提供超越 pCR 的预后价值 。本临床试验的 ClinicalTrials.gov 编号为 NCT03197935 。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41591-025-03725-4

制版人：十一

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