上海
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
随着全球人口老龄化的加剧，老年性耳聋已成为一项重大公共卫生挑战。作为一种典型的增龄性感觉神经障碍，老年性耳聋以不可逆的进行性听力下降为特征，不仅严重损害听觉功能，还可能引发社交障碍、认知衰退，并增加阿尔茨海默病的风险。
耳蜗衰老是造成老年性耳聋的主要原因，然而目前对其分子调控网络仍缺乏深入认知。这一研究瓶颈主要源于两大因素：其一，现有研究主要依赖啮齿类动物模型，但其耳蜗结构与灵长类存在显著差异；其二，人类耳蜗样本的稀缺性进一步限制了研究的临床相关性。这种双重局限性导致灵长类耳蜗衰老机制研究进展缓慢，严重阻碍了靶向治疗策略的开发。
2025 年 6 月 20 日，中国科学院动物研究所刘光慧研究员、东南大学柴人杰教授、首都医科大学宣武医院王思教授及中国科学院动物研究所曲静研究员领衔的合作团队在 Nature 子刊Nature Aging上发表了题为：Single-Cell Profiling Identifies Hair Cell SLC35F1 Deficiency as a Signature of Primate Cochlear Aging 的研究论文。
该研究首次绘制灵长类耳蜗衰老的细胞分子图谱，并系统性地阐明了灵长类耳蜗衰老的关键表型与分子特征，确定了毛细胞跨膜转运蛋白SLC35F1表达下调是耳蜗衰老的核心分子标志和驱动力，同时证实了二甲双胍治疗对耳蜗的保护作用，实现从机制发现到临床可转化干预策略的跨越，为老年性耳聋的防治提供了全新的靶点。
研究团队通过技术创新，攻克了灵长类耳蜗组织解剖分离与单细胞解离的技术难题。基于这一进展，研究采用多维度分析策略，系统阐明了耳蜗衰老的关键生物学特征。在组织层面，通过精细的组织染色和表型刻画，成功鉴定了毛细胞丢失、螺旋神经元加速衰老、炎症损伤加剧、血管纹萎缩及跨膜转运功能障碍等核心病理改变；在细胞分子层面，创新性地结合单细胞核测序技术与深度学习模型，首次实现了灵长类耳蜗衰老的高通量高精度分子图谱绘制，不仅完成了对稀有毛细胞和螺旋神经元亚群的高效捕获与精准注释，更发现这些感音核心细胞表现出最显著的衰老相关转录紊乱。其中，毛细胞中跨膜转运蛋白SLC35F1的特异性下调被确定为灵长类耳蜗衰老的关键分子标志，为阐明其分子机制提供了重要线索。这一系列发现从组织到细胞再到分子水平，构建了完整的耳蜗衰老解析体系。
年老食蟹猴螺旋神经元异染色质丢失：年轻组（左）、年老组（右）
为探究 SLC35F1 的作用，研究团队在毛细胞系中敲低 Slc35f1，显著诱导细胞凋亡，提示其沉默表达会加速毛细胞丢失。进一步借助 AAV 载体递送技术，研究团队在小鼠毛细胞中特异性敲低
Slc35f1基因，成功复现了老年性耳聋的关键病理特征，包括衰老标志物的累积、毛细胞纤毛结构紊乱及数量减少，以及听力功能下降。该研究结果证实了 SLC35F1 在维持毛细胞稳态中的关键作用，其随年龄增长的沉默表达为老年性耳聋的发病机制提供了新的分子层面的理解。
研究团队前期的研究揭示了治疗 2 型糖尿病的老药二甲双胍对老年灵长类动物具有显著的衰老保护作用。在此基础上，进一步探索了二甲双胍对灵长类老年耳蜗退行的治疗作用。长达 3.3 年的给药干预结果显示，接受临床剂量二甲双胍治疗的年老食蟹猴耳蜗组织呈现出显著的年轻化逆转：毛细胞丢失和血管纹萎缩程度明显减轻，衰老神经元比例显著降低。转录组分析揭示，二甲双胍通过双重机制发挥保护作用：一方面下调炎症相关基因，另一方面上调声音感知与神经信号传导等关键功能基因的表达。
该项研究首次系统性地解析了灵长类耳蜗衰老的细胞轨迹与分子特征，揭示了关键易感细胞类型及其特异性衰老驱动力（例如 SLC35F1），并证实了二甲双胍在灵长类模型中延缓耳蜗衰老的显著效果，为老年性耳聋的干预提供了双重路径。该成果不仅深化了对灵长类听觉退行性病变的理解，为老年性耳聋的早期预警提供了关键生物标志物，更在机制解析与药物干预层面为开发创新性靶向治疗策略奠定了坚实的理论基础与实验依据，有望为老年性耳聋的防治开辟潜在的临床干预路径。
灵长类耳蜗衰老的细胞分子机制
中国科学院动物研究所刘光慧研究员、东南大学柴人杰教授、首都医科大学宣武医院王思研究员和中国科学院动物研究所曲静研究员为该论文的共同通讯作者。中国科学院动物研究所博士后孙国强、山东第一医科大学付小龙教授、中国科学院动物研究所博士研究生郑彦东、山东第一医科大学博士后洪国栋和助理研究员刘子熠为该论文共同第一作者。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s43587-025-00896-0
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