强强联合！复旦大学/南昌大学联合研究揭示: 改造肿瘤微环境可有效抑制肝癌进展

【导读】肿瘤浸润髓系细胞是参与抑制性肿瘤免疫微环境的关键细胞群。然而，髓系细胞调节剂的大规模临床试验几乎没有取得成功。

6月16日，复旦大学/南昌大学研究人员合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“SIRPα blockade therapy potentiates immunotherapy by inhibiting PD-L1+ myeloid cells in hepatocellular carcinoma”，本研究旨在研究TIMs的潜在分子靶点并揭示其潜在机制。通过体内实验，研究人员发现抗SIRPα治疗抑制肿瘤生长，伴随CD8+ T细胞浸润增加和TIMs（包括MDSCs和巨噬细胞）减少。研究人员发现抗sirp α抑制了髓系细胞的免疫抑制功能、迁移和PD-L1的表达。在一系列的体内实验中，研究人员证明了sirp α阻断治疗的抗肿瘤和免疫活性。综上所述，SIRPα阻断治疗逆转了免疫抑制的TIME，为提高抗pd - l1治疗肝癌的疗效提供了一个有前景的治疗理论基础。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07779-7#Sec18

背景知识

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肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大原因。迄今为止，分子治疗联合免疫检查点抑制剂（ICIs）显著改善了HCC患者的预后。然而，联合治疗策略有限，超过一半的HCC患者无法从这些治疗中获益，迫切需要寻找新的联合治疗方案。

肿瘤浸润髓系细胞是肿瘤免疫微环境的关键组成部分，是肿瘤免疫抑制微环境的重要组成部分。TIMs主要由髓源性抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）组成，在肿瘤微环境（TME）中可呈现多种状态。这种具有免疫抑制作用的TIME损害了抗肿瘤免疫，并与免疫治疗的耐受性相关。临床前疗效研究显示，髓系抑制剂可改善免疫抑制性TME，提高免疫治疗疗效。迄今为止，临床上只有少数不同的策略用于靶向免疫抑制髓系细胞，靶向肿瘤髓系细胞亚群的临床试验很有前景。

抗sirp α治疗可抑制肝癌进展，增强CD8+ T细胞的浸润和功能

02

为了探究抗 SIRPα 疗法在治疗肝细胞癌（HCC）中的作用，研究人员建立了皮下和原位小鼠模型。研究人员发现抗 SIRPα 疗法能有效阻断肿瘤中 CD45+CD11b+ 肿瘤相关髓系细胞（TIMs）的 SIRPα 表达。数据还表明，在皮下肿瘤模型中，抗 SIRPα 抗体显著抑制了肿瘤生长。作为两种主要的免疫抑制性髓系细胞亚群，肿瘤相关巨噬细胞和粒细胞髓源性抑制细胞已知会损害 CD8+ T 细胞的抗肿瘤免疫反应。研究人员发现 SIRPα 阻断显著提高了 CD8+ T 细胞的浸润和功能，同时减少了浸润的巨噬细胞和 G-MDSCs。多重免疫荧光（mIF）检测也表明，抗 SIRPα 治疗有效降低了 CD11b+ 髓系细胞的浸润，同时提高了 CD8+ T 细胞的浸润和颗粒酶 B（GZMB）的表达。同样，在原位肿瘤模型中，研究人员发现抗 SIRPα 疗法抑制了肿瘤生长并延长了小鼠的生存期。通过 mIF 和流式细胞术分析，研究人员发现 SIRPα 阻断显著下调了浸润的 CD11b+髓样细胞，同时促进了 CD8+T 细胞的浸润和细胞毒性功能。综上所述，这些数据表明 SIRPα 阻断疗法抑制了肿瘤生长和 TIMs 的浸润，同时上调了 CD8+T 细胞的浸润和细胞毒性功能。

SIRPα 阻断在体内抑制了肿瘤生长

结论

03

综上，SIRPα阻断治疗通过抑制PD-L1+ TIMs的促肿瘤极化逆转了免疫抑制性TME。抗sirp α联合抗pd - l1治疗可有效抑制HCC进展。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07779-7

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