mTOR信号通路调节寨卡病毒复制研究进展

中文摘要

寨卡病毒（Zika virus，ZIKV）属于蚊媒传播病毒，感染后可引起严重的神经系统症状。至今尚不清楚ZIKV感染的致病机制，以及感染早期病毒与宿主蛋白的相互作用关系。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）作为调控细胞生长和分解代谢的核心分子，其信号通路的下游分子通过调节蛋白翻译和细胞自噬影响ZIKV复制，上游分子Akt激酶活性在ZIKV感染过程也发挥重要作用。此文从ZIKV的结构与复制、mTOR复合物的结构和信号通路以及mTOR信号通路调节ZIKV复制3个方面，详细阐述了mTOR信号通路与ZIKV感染复制的作用机制。

正文

寨卡病毒（Zika virus，ZIKV）属于蚊媒传播病毒，也存在垂直传播和性传播途径。1947年，首次在乌干达恒河猴体内分离得到ZIKV；2016年，ZIKV感染在美洲、东非、东南亚等地区暴发，受到全世界关注，并被WHO认定为“国际关注的突发公共卫生事件”。ZIKV感染引起的寨卡病毒病虽为自限性疾病，但少数感染者会出现严重的神经系统症状，包括吉兰-巴雷综合征、脊髓神经根炎、新生儿小头症等。目前尚无被批准用于ZIKV感染的预防或治疗药物。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）家族中的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，参与调控细胞生长增殖和分解代谢等重要环节，维持细胞内环境稳态。许多研究发现，mTOR信号通路可影响包括ZIKV在内的多种病毒的感染复制过程。分析ZIKV与mTOR的相互作用有助于阐明ZIKV感染复制机制，为病毒感染防护和患者临床诊治提供启发。

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ZIKV的结构与复制

ZIKV属于黄病毒科黄病毒属，为单股正链RNA病毒，病毒颗粒直径约为50 nm。与黄病毒属的其他成员相似，ZIKV基因组长约11 kb，编码1个多聚蛋白，在宿主或病毒自身蛋白酶的催化下裂解成3种结构蛋白（包括前体膜蛋白、包膜蛋白和衣壳蛋白），以及7种非结构蛋白（nonstructural protein，NS）。病毒包膜蛋白能结合宿主细胞表面受体，通过网格蛋白依赖性途径以内吞方式进入细胞，形成囊泡；囊泡内酸性环境导致病毒表面蛋白发生构象改变，释放病毒RNA进入细胞质；随后翻译成1条多聚蛋白链，裂解产生结构蛋白和NS，利用内质网和高尔基体加工、组装成熟的病毒颗粒，分泌到细胞外开始感染（图1）。ZIKV可以感染神经细胞、内皮细胞等多种类型细胞，参与调控细胞分解代谢活动，关于宿主细胞蛋白在ZIKV感染复制中的作用机制仍不清楚。

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mTOR复合物（mTOR complex，mTORC）的结构和信号通路

mTOR与mTOR调节相关蛋白、哺乳动物致死性Sec13蛋白8（mammalian lethal with Sec13 protein 8，mLST8）结合形成mTORC1。mTOR调节相关蛋白能协助作用底物募集至mTORC1结合位点，准确定位于胞内位置；mLST8结合mTORC1催化位点，维持mTORC1的高催化活性。mTORC1能感受和整合外部信息，如应激反应、能量变化等，通过促进翻译、核糖体生物合成和自噬来调节细胞生长。此外，mTOR与mLST8、雷帕霉素不敏感的mTOR伴侣结合形成mTORC2，接受细胞因子的调节，影响细胞增殖和存活。

mTORC1可以使下游靶标真核起始因子（eukaryotic initiation factor，eIF）4E结合蛋白（eIF4E binding protein，4E-BP）与p70核糖体蛋白S6激酶（p70 S6 kinase，S6K）磷酸化，加速转录后翻译过程，促进蛋白合成。mTORC1还能通过抑制自噬参与调控细胞分解代谢活动。能量充足时，mTORC1使UNC-51样激酶1（UNC51 like kinase-1，ULK1）的Ser757位点磷酸化，抑制腺苷一磷酸活化的蛋白质激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）的ULK1激活作用，干扰自噬溶酶体的形成，抑制自噬；转录因子EB是mTORC1调节自噬的另一靶标，mTORC1使转录因子EB发生磷酸化干扰其核易位，抑制溶酶体生物合成和自噬正向调节相关基因的表达。mTORC2能使Akt发生磷酸化，激活PI3K/Akt信号通路，调节细胞分解代谢；Akt 信号通路激活时能增强mTORC2活性，存在正反馈调节机制。mTORC1上游调节因子众多，其中结节性硬化复合物（tuberous sclerosis complex，TSC）能抑制脑富集Ras同源物，负调控mTORC1活性；TSC接受Akt、AMPK以及促分裂原活化的蛋白质激酶等众多上游因子的调节，其中Akt和AMPK对TSC2的蛋白功能激活有拮抗作用。

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mTOR信号通路调节ZIKV复制

大量研究发现，mTOR信号通路参与调控多种病毒的感染复制。有些病毒感染能激活mTOR信号通路从而促进病毒复制，如轮状病毒感染会激活PI3K/Akt/mTORC1/4E-BP1信号通路，抑制自噬，促进病毒复制；甲型流感病毒NS1可以促进Akt发生磷酸化，膜离子通道蛋白2下调发育及DNA损伤反应调节蛋白1活性，激活mTOR信号通路，促进感染后期病毒蛋白复制。有些病毒会通过下调mTORC1活性促进自身感染复制，如痘病毒功能蛋白17定位于线粒体抑制mTOR信号通路，阻碍糖酵解过程并降低干扰素刺激基因表达，促进病毒复制；同为黄病毒科的日本脑炎病毒和登革病毒能抑制PI3K/Akt信号通路，显著增强病毒感染诱导的细胞凋亡。mTOR信号通路也被证实在ZIKV感染复制过程中发挥重要作用。

3.1

mTOR信号通路通过调节蛋白翻译影响ZIKV复制

mTOR信号通路主要通过调节S6K和4E-BP磷酸化水平影响ZIKV蛋白合成。mTOR能在T389位点对S6K进行磷酸化，随后丙酮酸脱氢酶激酶1使S6K的T229位点发生磷酸化并完全激活，进而激活真核翻译启动相关因子，促进蛋白合成；S6K还能介导程序性细胞死亡因子4降解，提高eIF4A活性，提高成熟mRNA的翻译水平。与S6K不同，4E-BP通过结合并隔离eIF4E，阻止eIF4F复合物组装，抑制蛋白合成；mTORC能磷酸化4E-BP多个位点，使之与eIF4E解离，启动5'端依赖的mRNA翻译过程。

Leite-Aguiar等发现，当C57BL/6小鼠感染ZIKV时，脑组织中的mTOR信号通路被嘌呤能受体P2X7抑制，S6K发生去磷酸化，蛋白翻译受阻；野生型小鼠相比P2X7受体缺陷型小鼠能更有效控制病毒载量，说明病毒感染复制需要激活mTOR信号通路以提高蛋白合成能力。这一变化趋势与Liu等之前的研究相似，ZIKV感染人脐静脉内皮细胞也可抑制mTOR信号通路，阻碍蛋白翻译过程。相反的是，Viettri等发现ZIKV可通过感染滋养层细胞激活mTOR信号通路，使S6K磷酸化水平升高，促进病毒蛋白复制；Sahoo等也发现ZIKV感染神经元前体细胞和胶质细胞可激活mTORC1和S6K。这些研究结果提示，mTOR信号通路能调节蛋白翻译过程，在ZIKV感染复制过程扮演重要角色；病毒蛋白合成需要mTOR信号通路及其下游分子S6K或4E-BP发挥作用。通路蛋白的激活状态存在差异，这可能是由于不同组织细胞的宿主蛋白与ZIKV的结合作用不同。

3.2

mTOR信号通路通过自噬途径调节ZIKV复制

自噬是指细胞溶酶体对内源性底物分解代谢的过程，其高度保守，可维持细胞稳态。细胞自噬启动时，胞内损坏的蛋白或细胞器被自噬泡吞噬包裹，成熟后与溶酶体融合形成自噬溶酶体，囊泡内酸性环境将物质分解进行循环利用。自噬发生时形成的囊泡等膜结构为登革病毒、ZIKV等黄病毒的基因组复制或病毒颗粒成熟提供了稳定的反应场所，产生的代谢小分子也在病毒复制过程被循环利用。mTORC1可通过调节ULK1的磷酸化水平调节细胞自噬，且这种调节是自噬启动的关键。

由于ZIKV感染可能会导致严重的神经系统症状，因此ZIKV感染神经相关细胞的作用机制备受关注。Liang等发现，当ZIKV感染人胚胎神经干细胞时，病毒的NS4A和NS4B抑制Akt/mTOR信号通路，造成神经损伤并诱导自噬。Sahoo等则发现，ZIKV感染神经元胶质细胞和前体细胞早期通过mTOR/ULK1途径诱导自噬，抑制病毒复制；后期mTORC1激活，自噬活动减弱，病毒复制增强，使用mTORC1抑制剂Torin 1或雷帕霉素能有效降低病毒蛋白表达和病毒颗粒组装释放。关于自噬与ZIKV复制的关系，2项研究的结论是相反的，这意味着需要更多的ZIKV感染神经系统的研究加以论证。Wang等发现ZIKV和其他正链RNA病毒（如柯萨奇病毒）依赖自噬支持的病毒复制，且mTOR是自噬的主要调节因子。Qin等还发现ZIKV感染肝癌细胞通过AMPK/ULK1信号通路触发脂噬（自噬亚过程），加速病毒复制。mTOR信号通路通过调节自噬影响ZIKV复制在临床上也得到了验证，Melo等分析病毒感染者的血浆样本发现，ZIKV通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路，从而抑制自噬，使病毒能够复制。

3.3

mTORC1上游分子对ZIKV复制的影响

mTORC1的主要上游调节因子有Akt、AMPK和TSC2，其中TSC2磷酸化受AMPK和Akt的拮抗调控。Qin等研究发现，ZIKV感染肝癌细胞会激活AMPK/ULK1信号通路，促进病毒复制；但是更多研究发现，Akt/mTOR信号通路起主要调节作用。ZIKV能感染多种类型细胞，激活Akt/mTOR信号通路，促进病毒复制；其中，病毒NS5的RNA依赖的RNA聚合酶结构域酶活性位点可结合并促进Akt表达；有趣的是，Akt非竞争性抑制剂比竞争性抑制剂更能有效降低病毒复制。也有研究发现，Akt在ZIKV感染时处于失活状态，mTORC1功能受抑制，诱导自噬促进病毒复制。以上研究表明，ZIKV感染细胞时无论Akt活性如何变化均能促进ZIKV复制；与mTOR信号通路相比，Akt的信号调节网络更为错综复杂，不能排除Akt活性受其他宿主蛋白与ZIKV相互作用的影响。

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小结与展望

大量研究证实，mTOR信号通路在ZIKV感染复制过程中扮演重要角色。mTORC1通过调节下游分子S6K和4E-BP的磷酸化水平影响ZIKV蛋白合成，或通过ULK1途径调节细胞自噬影响病毒颗粒的加工、成熟和释放；mTORC1上游分子Akt的活性也对ZIKV的复制至关重要。ZIKV感染不同类型的细胞组织时，mTOR信号通路的激活状态虽存在差异，但是其活性变化均利于ZIKV复制，说明ZIKV感染与mTORC的互相作用具有“利己性”。干扰Akt/mTOR信号通路活性状态的小分子化合物，如雷帕霉素、卡帕塞替尼、巴弗洛霉素等，往往能有效抑制病毒蛋白表达和病毒颗粒释放，这提示mTORC作为抗ZIKV感染的药物作用靶点具有巨大潜力。阐明宿主蛋白mTOR与ZIKV的相互作用关系，可为抗ZIKV的感染预防和临床治疗提供重要的理论基础。

作者

刘彬1 巴剑波1 戚中田2 栾洁1

1海军军医大学海军特色医学中心，上海 200433；2海军军医大学海军医学系微生物教研室，上海 200433

通信作者：栾洁，

Email：jieluan@126.com

引用本文：刘彬, 巴剑波, 戚中田, 等. mTOR信号通路调节寨卡病毒复制研究进展 [J]. 国际生物制品学杂志, 2025, 48(3): 206-210.

DOI: 10.3760/cma.j.cn311962-20241112-00076

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