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引言
生长激素缺乏症（GHD）患儿的长期治疗一直面临给药频率高、疗效个体化差异大等挑战。近年来，长效生长激素制剂的研发成为焦点，其中隆培促生长素尤其亮眼，它是美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准的首个可用于儿童GHD的长效生长激素，更是迄今唯一*经临床试验验证优效于日制剂的长效生长激素。本文将抢先速览隆培促生长素的三项国际关键研究（heiGHt、fliGHt、enliGHten），从机制到临床数据，深入剖析隆培促生长素如何通过创新技术实现疗效与安全性的双重突破，更有权威专家提前点评，不容错过！
*：截止2025年5月，隆培促生长素是唯一一个优效于生长激素日制剂的长效生长激素
要点速览：
核心亮点抢先看：TransCon暂时连接技术深度剖析
隆培促生长素三项关键研究亮点介绍
heiGHt、fliGHt、enliGHten试验系列解读精彩预告
核心亮点： TransCon 暂时连接技术 —— 保持长效生长激素的 “天然作用”
▌TransCon暂时连接技术的技术原理
暂时连接（Transient Conjugation, TransCon）技术是一个用于新药开发的创新技术平台，它通过独特的连接结构将载体分子与有生物学活性的原型药物暂时连接。隆培促生长素是通过该技术平台开发的新一代长效生长激素。通过TransCon技术将生长激素分子与TransCon载体分子借助连接结构暂时结合，形成无活性且在体内不被清除的前药[1]。前药注射到体内后，在生理pH和温度下，连接结构自动裂解，以特定速率持续一周缓慢释放未经修饰的生长激素分子，发挥生理作用[2,3]。裂解后连接结构和载体分子可直接经肾脏排出体外（图1）[4]。
图1隆培促生长素的分子结构以及在体内的释放过程
▌TransCon暂时连接技术 VS 其他长效化技术
与传统的永久化连接技术相比，TransCon暂时连接技术具有显著的创新优势。传统永久化连接技术在实现长效作用时，会改变生长激素分子的结构，进而影响分子大小、分子活性以及组织分布等特性；而TransCon技术使得隆培促生长素在实现每周一次给药的同时，又能发挥“天然作用”，即其在体内释放的生长激素具有和内源性生长素完全相同的氨基酸序列、分子大小、组织分布以及生理效应（图2）[5]。基于此，新一代长效生长激素隆培促生长素具备这样的潜力：具有与传统的生长激素日制剂相同的可预测的安全谱，减少给药频率，提高患者依从性，改善整体治疗结局。
图2TransCon暂时连接技术vs永久化连接技术
三项关键研究：
从短期疗效到长期获益的完整“证据链”
隆培促生长素在全球范围内开展了多项关键性3期试验，包括heiGHt试验、fliGHt试验、延长期enliGHten试验以及中国关键3期briGHt试验[6,7,8,9]。这些试验为隆培促生长素在初始治疗、转换治疗以及长期用药方面提供了坚实的证据支持（图3）。接下来，本文主要对国际3期进行解读。
图3隆培促生长素国际、国内3期研究总览
▌heiGHt试验：52周疗效数据确证隆培促生长素在初治GHD患儿中的唯一优效性
研究简介：heiGHt试验是一项在15个国家的73个中心进行的随机、开放、阳性对照试验，共纳入161例未经治疗的儿童GHD患者，旨在验证儿童GHD初治患者中隆培促生长素是否非劣效于且优效于每日一次生长激素。患者以2:1比例随机接受隆培促生长素0.24 mg/kg/周，或等剂量的每日一次生长激素治疗，主要终点是第52周的年化生长速率（AHV）[6]。
核心结果：52周时，隆培促生长素组的AHV为11.2cm/年，优于生长激素日制剂的10.3cm/年，两组治疗差异为0.9cm/年（95% CI: 0.22, 1.50, P=0.0088）。隆培促生长素组与生长激素日制剂相比，其52周AHV显示非劣效且优效，隆培促生长素达成研究主要目的且证实了优效性（图4）[6]。基于此结果，隆培促生长素成为迄今唯一*优效于日制剂的长效生长激素[10]。
图4heiGHt研究：隆培促生长素的疗效结果
*：截止2025年5月，隆培促生长素是唯一一个优效于生长激素日制剂的长效生长激素
▌fliGHt试验：日制剂转换隆培促生长素治疗仍能保持良好的身高增长趋势
研究简介：fliGHt试验一项多中心、开放标签、单臂的3期临床试验，共纳入28个中心的146例经治GHD儿童（6个月~17岁），旨在评估每周一次隆培促生长素在已接受日制剂重组生长激素治疗的GHD儿童中的安全性和耐受性。入组前受试者应用的日制剂剂量均值（范围）为0.29mg/kg/周（0.13-0.49），所有受试者入组后接受每周一次隆培促生长素（0.24mg /kg/周）。主要终点是26周时的安全性及耐受性，其他关键终点包括 AHV、身高标准差评分（SDS）变化等[7]。
核心结果：疗效结果显示，儿童GHD患者由日制剂转为隆培促生长素治疗仍然保持良好的身高增长趋势。研究观察到的身高SDS从试验入组时的−1.40增长到第 26 周时的−1.15，身高SDS相对于基线的变化值为0.25[7]。
▌enliGHten试验：长达6年的长期安全性与疗效
研究简介：enliGHten试验是一项在15个国家，63个中心开展的3期、开放标签、延长期临床试验，纳入已参与heiGHt或fliGHt临床研究的298例患者继续治疗，旨在评估隆培促生长素治疗儿童GHD长期使用的安全性和疗效。患者进入enliGHten 试验后，均继续使用隆培促生长素治疗，平均治疗时长为4.3年（最长达6年），研究评估了整个研究阶段的安全性以及有效性[8]。
核心结果：enliGHten试验期间，受试儿童的身高SDS平均值随时间推移持续增加，从基线时的-1.56，上升到治疗结束时的-0.39。此外，在研究者认为不再需要治疗的受试者中，有59.3%达到或超过平均父母身高SDS。结果表明，使用隆培促生长素长期治疗，患者身高SDS改善且持续获益。在安全性方面，隆培促生长素使用最长达6年期间，其不良事件谱与关键3期试验一致，未出现新的不良事件类型[8]。
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➤第一弹：heiGHt试验——唯一优效！隆培促生长素定义长效生长激素疗效新标准[6]
解读专家
中山大学附属第一医院儿科
李燕虹 教授
“在针对初治GHD儿童的3期试验中，隆培促生长素组52周时年化生长速率（AHV）达11.2cm/年，显著优效于生长激素日制剂组。优效性结果是非常难得的，这也使得隆培促生长素成为迄今为止首个且唯一*较日制剂达成优效性结果的长效生长激素！”
*：截止2025年5月，隆培促生长素是唯一一个优效于生长激素日制剂的长效生长激素
抢先看点：
在初治的GHD儿童中，隆培促生长素相较于生长激素日制剂的优效性体现在哪些方面？
从AHV和身高SDS变化等关键指标来看，隆培促生长素相与生长激素日制剂差异究竟如何？
为什么说隆培促生长素是目前唯一优效的长效生长激素？
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➤第二弹：fliGHt研究——从“日制剂换为周制剂”的疗效与安全性特征[7]
解读专家
首都儿科研究所附属儿童医院内分泌科
陈晓波 教授
“目前长效生长激素的3期试验基本都是针对初治患者，fliGHt试验提供了从生长激素日制剂转换为隆培促生长素的用药证据，证实了在26周的试验期间，转换隆培促生长素治疗后，患者能保持良好的身高增长趋势，这为医生提供了很好的临床实践参考依据！”
抢先看点：
转换至隆培促生长素治疗之前，患者采用日制剂治疗的情况如何？
从日制剂转换为隆培促生长素，从AHV和身高 SDS变化来看，能否达到临床预期？
患儿和家长对从每日生长激素治疗转换到每周一次隆培促生长素治疗接受度如何？
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➤第三弹：enliGHten研究——6年长期数据的“里程碑意义”[8]
解读专家
上海交通大学医学院附属儿童医院内分泌科
李嫔 教授
“enliGHten试验中隆培促生长素的用药时长最长达6年！也是长效生长激素关键性3期研究后的开放标签延长期试验中，目前已发表的周期最长的研究，为儿童GHD患者的长期管理提供了重要的参考依据。试验期间隆培促生长素长期使用患者身高SDS平均值随时间推移持续增加甚至赶超父母，其长期安全性及耐受性均良好。”
抢先看点：
enliGHten试验的研究设计有何亮点？
隆培促生长素长期使用能否帮助GHD儿童完成身高追赶？
隆培促生长素在长达6年的试验期间，安全性和免疫原性如何？
精彩内容即将上线，敬请期待……
参考文献：
[1] Grillo MS, et al. Front Pediatr. 2023 Sep 28;11:1254231. .
[2] SKYTROFA. Prescribing information. Ascendis Pharma, Inc.; 2021.
[3] http://www.visenpharma.com
[4] Chatelain P, et al; J Clin Endocrinol Metab. 2017;102(5):1673-1682.
[5] Sprogøe K. Endocr Connect. 2017 Nov;6(8):R171-R181.
[6] Thornton PS. el al.J Clin Endocrinol Metab. 2021 Oct 21;106(11):3184-3195.
[7] Aristides K Maniatis, et al. Horm Res Paediatr. 2022;95(3):233-243.
[8] Maniatis AK, et al. Horm Res Paediatr. 2025 Mar 6:1-13.
[9] 罗小平. (2022, December). 隆培促生长素每周一次给药治疗青春期前生长激素缺乏症儿童疗效优于生长激素日制剂：一项中国关键性Ⅲ期研究 [大会论文发言]. 中华医学会第27次全国儿科学术大会.
[10] https://www.visenpharma.com/cn/ScienceAndProducts/TransConhGH
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