撰文| Qi
癌 细胞 转移是导致 癌症 患者死亡的主要原因,这一过程的分子机制至今仍未完全阐明。近年来,随着高通量测序技术的发展,科学家们能够更深入地研究肿瘤在转移过程中的基因组变化。然而,关于肿瘤转移是更依赖于突变积累还是拷贝数变异( CNA ),学界仍存在争议。肿瘤细胞在转移过程中需要适应新的微环境,逃避免疫系统的攻击,并抵抗治疗压力。这些选择压力可能导致肿瘤基因组发生显著变化。传统观点认为,突变积累(如 TP53 、 KRAS 等驱动基因突变)是肿瘤进化的主要驱动力 , 因为 可能增加肿瘤的免疫原性(如新抗原生成) , 但 越来越多的证据表明拷贝数变异( CNA ),尤其是全基因组复制( WGD )和染色体不稳定( CIN ),可能在转移中扮演更关键的角色 , 比如 帮助肿瘤逃避免疫监视【1, 2】。 总之 ,理解肿瘤转移中的基因组进化模式,对精准医疗至关重要。
近日,来自纪念斯隆·凯特琳癌症中心的Luc G. T. Morris团队在Nature Genetics杂志上发表了一篇题为Longitudinal and multisite sampling reveals mutational and copy number evolution in tumors during metastatic dissemination的文章,通过对3732名癌症患者8171个肿瘤样本的分析,探索了转移过程中突变和拷贝数变异( CNA )的演化模式,揭示了拷贝数变异在肿瘤转移中的核心作用,为癌症进化和治疗策略提供了新视角。
该 团队分析了 3732 名患者的 8171 个肿瘤样本(包括原发灶和转移灶),涵盖 20 种常见癌症类型(如肺癌、乳腺癌、结直肠癌等) , 所有样本均采用 MSK-IMPACT 靶向测序,检测突变和拷贝数变异。通过混合效应模型( mixed-effects models ) , 他们发现 转移灶的肿瘤突变负荷 ( TMB ) 比原发灶高 6.4% ,但增幅较小 , 转移灶的 基因组改变率( FGA ) 比原发灶高 20.6% ( P < 0.001 ),增幅显著。胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌的转移灶中, CNA 增加最明显 , 高突变 负荷肿瘤( TMB > 7.0/mb )在转移中突变不再显著增加。 此外,该团队发现 47.1% 的转移灶存在 WGD ,而原发灶仅 37.9% , 28% 的患者在转移中首次出现 WGD ,尤其在结直肠癌中比例最高( 42% )。 这些 WGD 可能与 促进染色体不稳定 和 加速肿瘤进化 有关 。 随后,他们还分析了转移癌 免疫逃逸的 潜在 基因组机制 , 发现 转移灶中以下改变更常见 , 比如 与免疫抑制和转移相关 的 CDKN2A 缺失( 11% ) , 可 帮助肿瘤逃避免疫识别 的 HLA-I 杂合性缺失 ( LOH ) ( 15.7% ) , 以及 抗原呈递机制( APM ) 相关的 基因突变( 2.4% )如 B2M 、 TAP1/2 。
综上,这项工作证明 CNA 是转移的主要驱动力 , 其 在转移中增加更显著 , 此外还揭示了转移癌的 免疫逃逸模式 , CDKN2A 缺失、 HLA-I LOH 等改变帮助肿瘤适应新微环境 , 因此, CNA 负荷可能成为免疫治疗耐药的新标志物 。 总之, 这项研究揭示了肿瘤转移的基因组进化规律,为癌症精准治疗提供了新思路。
https://doi.org/10.1038/s41588-025-02204-3
制版人:十一
参考文献
1. Davoli , T., Uno, H., Wooten, E. C. & Elledge , S. J. Tumor aneuploidy correlates with markers of immune evasion and with reduced response to immunotherapy.Science355, eaaf8399 (2017).
2. Spurr , L. F., Weichselbaum , R. R. & Pitroda, S. P. Tumor aneuploidy predicts survival following immunotherapy across multiple cancers.Nat. Genet.54, 1782 – 1785 (2022).
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