下一个康方？

2012年3月，康方生物于广东中山成立，在成立的第三年，康方生物就与默克达成合作，以2亿美元对价将CTLA-4单抗授权予默克，成为中国第一家将自主研发生物药物授权给全球制药TOP5的公司，2017年9月，AK104（PD-1/CTLA4）在澳洲启动I期临床试验治疗实体瘤；2020年4月登录港交所，2021年8月，康方首款自主创新研发的差异化PD-1单克隆抗体药物安尼可获批上市，而后2022年6月，其主研发的全球首创肿瘤免疫治疗新药PD-1/CTLA-4双特异性抗体新药——开坦尼®（卡度尼利单抗）获得批准上市，用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗，同年12月，康方生物以高达50亿美元交易总金额，将PD-1/VEGF双抗在美国、加拿大、欧洲和日本的开发和商业化授予Summit Therapeutics，自此之后，康方发展走上了快车道。

在康方生物成立的同年，另外一家Biotech—维立志博在南京成立，纵观维立志博的发展，其在成立之初不像康方首选开发当时火热的PD-(L)1或者CTLA-4而是选择了LAG-3和PD-L1/TGFβ，也许这一策略导致其不像康方等biotech在生物医药高速发展的时期早早上市。随着医药寒冬到来，没有清晰盈利路径的生物医药，融资都在一定程度上非常困难，更不用说上市。但是，维立志博却在逆势中递交上市申请，冲击港股IPO。并且，最近其在ASCO上披露了其FIC药物LBL-024，有望打破4-1BB 30多年来不可成药的魔咒，也有可能是PD-1/VEGF之后的另一个爆款，甚至有人预测其会是下一个康方！

纵观维立志博的管线，比较亮眼的主要是两大部分，以PD-L1/4-1BB双抗和TCE双抗，除此之外，其还布局了ADC，双抗ADC以及自免相关双抗，但是基本上都在早期。

对于PD-L1/4-1BB双抗LBL-024，在之前的文章中我们详细的介绍过其设计，LBL-024是对称的双抗，靶向结合4-1BB的scFv通过linker连接在抗体C末端，Fc端进行工程化改造，消除抗体的ADCC和CDC等效应，而且为了安全性，其4-1BB端的亲和力和PD-L1的亲和力有三个数量级的差异，这也是目前众多4-1BB双抗中亲和力最弱的。较弱的4-1BB可能也是导致其在临床中毒性较小的原因，临床中目前推荐的剂量达到15mg/kg (按照80kg计算，用药量为1200mg)，作为对比，Genmab的GEN1046临床剂量为100mg

在去年的ASCO会议上，维立志博了该双抗的Ⅰ期临床疗效，该临床探索了LBL-024单药治疗晚期恶性肿瘤和神经内分泌癌安全性和有效性的，而在最近期披露的招股书中，相关临床结果进一步公布。

截至2025年2月12日，在45名患有二线/三线以上肺外神经内分泌癌的可评估患者中，15名达到部分缓解，8名保持疾病稳定，客观缓解率达到33.3%，疾病控制率达到51.1%。在II期推荐剂量15 mg/kg下，二线患者的客观缓解率为33.3%，疾病控制率为48.5%。此外，中位缓解持续时间为5.3个月，而二线患者为4个月，三线以上患者为7个月。总体、二线及三线以上患者的中位无进展生存期分别为2.8个月、4.1个月及2.8个月。中位随访期为18.2个月，中位总生存期为11.9个月。总体、二线及三线以上患者的6个月总生存率分别为79.5%、90.0%及70.8%。

安全性方面：截至2025年2月12日，我们的临床研究显示出良好的安全结果，未观察到剂量限制性毒性，且剂量达到25 mg/kg时未达到最大耐受剂量。175名参与者中有139名（79.4%）出现了各种程度的治疗相关不良事件。其中38名患者（21.7%）出现了≥3级的治疗相关不良事件。大多数不良事件为1至2级，表明LBL-024的安全性可控。最常见的治疗相关不良事件包括贫血（34.4%）、谷草转氨酶升高（32.6%）、谷丙转氨酶升高（28.0%）及白细胞减少（20.0%），有15%以上的患者受影响。

对于联合疗法：LBL-024联合依托泊苷及铂类化疗的Ib/II期研究，主要评估该药在晚期肺外神经内分泌癌及小细胞肺癌一线治疗中的应用。b期试验是一项在中国进行的单臂、开放标签、剂量递增研究，参加此研究的患者分为3个队列，分别接受6 mg/kg、10 mg/kg及15 mg/kg（每三周一次）的LBL-024剂量。II期试验是一项在中国进行的随机、单臂、开放标签、剂量扩展研究，重点评估该联合方案的有效性、安全性及免疫原性。此阶段患者将接受不同剂量水平的LBL-024（每三周一次）联合化疗。

截至2025年2月14日，Ib/II期试验共招募108名受试者，在接受6 mg/kg、10 mg/kg及15 mg/kg剂量LBL-024联合依托泊苷加顺铂化疗治疗的108名一线神经内分泌癌（包括肺外神经内分泌癌及小细胞肺癌）患者中，未观察到剂量限制性毒性，且在15 mg/kg剂量下仍未达到最大耐受剂量。

疗效方面，在LBL-024的Ib/II期试验的肺外神经内分泌癌队列的61名可评估患者中：6 mg/kg剂量组客观缓解率为71.4%（15/21例），10 mg/kg剂量组客观缓解率为60.0%（3/5例），15 mg/kg剂量组客观缓解率为71.4%（25/35例），所有剂量组的综合疾病控制率达到91.8%（56/61例）。

在小细胞肺癌队列的19名可评估患者中观察到：客观缓解率为84.2%（16/19例），疾病控制率达100%。目前还不清楚，SCLC入组的人群特征，但是从目前来看，其疗效还是不错的。

在临床开发方面，维立志博计划在明年第三季度提交上市申请，治疗三线以上肺外神经内分泌癌，同时将继续开发一下治疗肺外神经内分泌癌，一线SCLC，NSCLC等其它实体瘤。

除了被给予厚望的LBL-024，维立志博新建立的TCE双抗平台也逐渐展露头角，包括GPRC5D/CD3,MUC16/CD3和LILRB4/CD3, CD19xBCMAxCD3三特异抗体。去年11月7日，维立志博和Aditum Bio宣布，基于维立志博潜在“first-in-class”的CD19/BCMA/CD3三特异性T细胞接合器LBL-051成立Oblenio Bio公司，并达成了独家选择权及许可协议。Aditum Bio将为Oblenio Bio提供资金，双方将合作迅速推进LBL-051进入临床研究。根据协议条款，维立志博将授予Oblenio Bio在全球范围内开发、生产和商业化LBL-051的独家选择权和许可，并有权获得3500万美元的首付款和近期付款，在达成开发、监管注册、销售里程碑后，维立志博还将有权获得最高达5.79亿美元的后续款项。

CD19和BCMA靶向疗法的最新临床数据已证明其在难治性自身免疫性疾病中具有良好的疗效，然而，在提升疗效和持久缓解方面仍存在未满足的临床需求。LBL-051通过同时靶向CD19和BCMA，有望在多种抗体介导的自身免疫性疾病中清除更广泛的病理性B细胞，从而激发更强效且持久的疗效。并且，根据强生今年在ASCO会议上的披露，三抗疗效相比双抗具有较大幅度的提升，甚至堪比CAR-T，因此，该三抗不仅在自免领域有潜力，而且可能在MM领域也有很大的潜力。

在TCE领域，除了已经授权的三抗，维立志博进展最快的是LBL-034，该抗体同样是利用其LeadsBody™平台打造，为2+1结构，在加强对重链细胞结合的同时，利用弱化CD3降低CRS等副作用，在临床中，该双抗展现了不俗的疗效。

截至2025年3月11日，在所有剂量组别中观察到客观缓解率为63.2%（24例缓解/38例受试者），其中：4例达到严格意义的完全缓解（sCR），5例达到完全缓解（CR），11例达到非常好的部分缓解（VGPR），4例达到部分缓解（PR）。其中在200μg/kg及以上剂量组中观察到更好的疗效（患者此前至少接受过三线治疗）。具体数据如下：截至2025年3月11日，该剂量组的客观缓解率达77.8%（14例缓解/18例受试者），400μg/kg剂量组中，达到≥VGPR的比率为61.1%，800μg/kg剂量组中，达到≥VGPR的比率高达100.0%。作为对比，强生的GPRC5D双抗在800μg/kg剂量下治疗多发性骨髓瘤患者的≥VGPR比率为52%。

安全性方面，LBL-034也展示了更好的安全性，没有发生3级及以上的CRS副作用，血液和非血液毒性和强生双抗基本一致，且总体上发生率低于强生。

当然，除了前面详细介绍的PD-L1/4-1BB和TCE，维立志博还布局了ADC，双抗ADC以及治疗免疫疾病的BDCA2/TACI，以及已经处于临床后期的LAG-3单抗和PD-1/TGFβR2等管线，无论是平台还是管线都相当丰富。

最终，回到之前那个问题，维立志博是否能成为下一个康方？从目前来看，PD-L1/4-1BB在晚期肺外神经内分泌癌中已经展现了良好疗效，而且可能会联合化疗推进到一线，虽然该适应症市场相对较小，但无疑已经是4-1BB的突破，非常有希望打破其不可成药的魔咒。当然，仅凭借该适应症，还无法撑起其成为下一个康方的荣誉，要看其是否能突破到其它适应症，如NSCLC，SCLC，食道癌，肝癌，胃癌等，从而将其打造成一个大品种。

从目前披露的数据看，其在SCLC一些治疗中也取得了不错的疗效，不过后续要看其入组患者的具体情况。

另外，在TCE领域，个人认为其确定性相对较强，特别是靶向治疗GPRC5D的LBL-034，非常有希望获批上市，其在疗效优异的同时也具有较好的安全性，而且TCE目前已经多款疗法获批上市，开发难度相对较小。

当然，除了上述潜力，目前其也有一些被诟病的地方，高额的研发投入导致其持续亏损，2023年至2025年第一季度，期内亏损累计近5亿元。在亏损的同时，两位创始人康小强和赖寿鹏的薪酬却颇为丰厚。2023年和2024年，康小强的年薪分别达到1032.4万元和2335万元，赖寿鹏的年薪也分别达到了689.1万元和638.9万元。这在一定程度上推高了公司的行政开支，使得亏损状况进一步加剧。

总体来看，维立志博还是非常具有潜力，后续主要看PD-L1/4-1BB是否能够突破，并扩展到其它适应症。另外，持续的亏损也导致其具有一定的资金压力，如果能港股成功上市，将在一定程度上缓解其资金压力，从而能够快速全面的推进其后续管线。

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