BBI：为什么有些儿童行为异常会发展成精神疾病？科英布拉团队揭示小胶质细胞早期重塑机制

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2025年6月7日，科英布拉大学Catarina A Gomes在Brain, Behavior, and Immunity发表：Early life behavioral deficits and microglia remodeling in the mesocorticolim‐bic system precede the emergence of Schizophrenia-like symptoms，揭示了早期生活中的行为缺陷以及中皮质边缘系统中小胶质细胞的重塑早于类精神分裂症症状的出现。

小胶质细胞在发育过程中的介导性感知作用决定了突触的形成、清除及其功能。这种作用与小胶质细胞的形态密切相关，具体表现为它们的细胞突起会根据神经元信号而改变长度和分支程度，而这又受到局部微环境条件的调控。在精神分裂症中，中皮质边缘系统的两条神经通路出现相反的失调，导致其靶区前额叶皮层（PFC）和伏隔核（NAc）分别表现出低多巴胺能和高多巴胺能张力。这种双相张力与疾病的表现相关，包括社交障碍等症状。尽管精神分裂症是一种发育性疾病，但目前的电生理和行为学前期研究数据主要来自成年个体，而对于从发育到青春期这一关键诊断阶段的疾病发展轨迹了解非常有限。本研究的主要目标是利用一种精神分裂症实验模型（孕期暴露于甲基偶氮甲醇醋酸酯 MAM 的大鼠），在婴儿期和青春期阶段对前额叶皮层和伏隔核中的小胶质细胞形态分化进行表征，并检测神经发育缺陷的早期表现。研究发现，在婴儿期，MAM 暴露会影响神经发育并在两个性别中均引起 PFC 和 NAc 中小胶质细胞的肥大现象。进入青春期后，社交行为受到影响（不同性别间存在细微差异），并且观察到脑区特异性的小胶质细胞重塑现象。

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图一 产前暴露于MAM的雄性啮齿类动物在出生后神经发育异常

作者追踪了雄性和雌性动物中前额叶皮层（PFC）、伏隔核（NAc）以及海马中小胶质细胞的形态变化。总体来看，MAM暴露并未对出生后的反射能力和协调运动能力造成明显影响，仅在部分测试中表现出短暂延迟：例如雄性动物在出生后第8天（PND 8）的负向趋地性反应测试中出现延迟，雌性动物在PND 6的悬崖回避测试中也出现类似现象。除了雄性动物在PND 7时表现出短暂的运动能力下降外，涉及运动和肢体力量的行为未受到显著影响。在感觉运动发育方面（通过听觉惊跳反应和睁眼情况评估），MAM暴露导致幼崽在特定发育日达到这些比例出现延迟。尽管所有幼崽在PND 15时都能对声音刺激做出反应，但在PND 12时，能够听到声音的MAM雄性幼崽比例仅为23%，雌性为36%。此外，在PND 14时，MAM组幼崽睁眼的比例比对照组减少约40%，但到PND 16时恢复正常。社交行为和母体垫料气味识别能力的评估被认为与精神分裂症的病理机制相关，而沟通能力则通过幼崽与母亲和巢穴分离后发出的超声发声（USVs）数量和持续时间来衡量。结果显示，MAM雄性幼崽在PND 6时表现出社交/母体气味识别能力的延迟，并伴有USVs数量和持续时间减少的趋势，这一现象在PND 12再次出现；而MAM雌性幼崽仅在PND 6时表现出类似的延迟，同时也有USVs数量和持续时间减少的趋势。小胶质细胞的形态测量是在获取脑区三维切片图像后进行的，分析包括PFC、NAc和HIP中的细胞突起数量和长度。该评估在PND 7进行，此时小胶质细胞已脱离早期脑发育阶段的阿米巴样形态，进入成熟阶段。结果显示，在HIP中，小胶质细胞形态几乎未发生变化（仅在雌性中观察到突起数量的轻微变化），而在PFC和NAc中，无论性别均表现出相似的形态重塑模式，即细胞突起的数量和长度均较对照组增加，且存在细微的性别差异。具体而言，在PFC中，MAM模型动物的雄性和雌性在远端突起（第5至第7级）上的变化趋势一致；而在NAc中，变化主要出现在中间级别突起（雄性为第4至第7级，雌性为第4级）。综上所述，MAM模型在出生后早期就已表现出神经发育异常，并伴随小胶质细胞形态的变化，这些变化在不同脑区和性别之间总体上具有相似性。

图二 在青春期阶段，暴露于MAM的动物在社交行为任务中表现出缺陷

青春期是个体达到性成熟并发展出成年生活所需认知、情绪和社会技能的重要阶段。这一时期对精神分裂症的诊断也具有重要意义，在某些情况下，该疾病可能在青春期未被充分识别和治疗，直到成年后才显现。在MAM模型中，作者在青春期评估了特定的病理性行为特征，并同时分析了前额叶皮层（PFC）、伏隔核（NAc）和海马（HIP）中小胶质细胞的形态特征。在这一阶段，无论性别，MAM动物均未表现出精神分裂症患者常见的非核心症状，如焦虑和快感缺失，这通过高架十字迷宫（EPM）和蔗糖偏好测试（SPT）进行评估；也没有表现出认知记忆缺陷，通过新物体识别测试（NOR）进行评估。此外，MAM动物本身并未表现出社交能力的下降，但三箱社交实验表现出参与新的社交体验的意愿降低。具体而言，MAM动物更倾向于与熟悉的同类互动，在雄性中表现尤为明显，而在面对新的个体时互动时间减少，这种效应在两性中均有体现。关于产前MAM暴露对小胶质细胞形态的影响，在PFC的细胞结构方面，与对照组相比未观察到明显差异。整体来看，无论是在雄性还是雌性动物中，该脑区的小胶质细胞在突起数量和长度方面的形态组织均未发生显著变化。从胞体发出的突起数量及其后续各级分支的分布均与模型中的正常状态一致。仅在雄性中观察到突起长度存在统计学差异，主要体现在第五级突起上。相比之下，在NAc和HIP（均为中脑边缘多巴胺神经元作用区域）中，MAM模型表现出突起数量和长度的显著减少。在这些受中脑边缘通路支配的脑区，与对照组相比，MAM模型总体上显示出小胶质细胞突起数量和长度的下降，这种变化在不同脑区以及不同性别之间存在位置和程度上的差异。在雄性中，NAc中突起数量和长度的减少从第二级开始出现，HIP中则从第四级开始出现；而在雌性中，NAc中主要表现为中间级别的减少，HIP中则主要发生在远端级别。综上所述，青春期MAM模型动物在行为层面主要表现为社交探索意愿下降，而在小胶质细胞形态方面，PFC保持相对稳定，NAc和HIP则表现出明显的形态重塑，且存在性别差异。

图三 在成年阶段，只有MAM处理过的雄性动物表现出社交功能缺陷

作者接下来评估非核心症状（如焦虑和快感缺失）以及阴性症状（认知与社交行为）。由于这些症状与中脑皮质边缘多巴胺传递功能障碍有关，分析了腹侧被盖区（VTA）、前额叶皮层（PFC）和伏隔核（NAc）的基础活动。成年MAM动物表现出社交和记忆方面的认知缺陷，并且仅在雄性动物中观察到特定神经元群基础活动的异常，而雌性动物仅表现出多巴胺能活动增加，但未影响下游脑区，这与缺乏长期社交缺陷的表现一致。雄性动物没有表现出非核心症状，如焦虑或快感缺失，也没有表现出短期记忆的变化。它们主要表现为长期记忆缺陷和社交障碍。在这个年龄段，与在青春期观察到的结果不同，新奇社交体验的偏好并未受到影响，但社交能力存在性别差异：只有MAM处理的雄性动物在社交互动中花费的时间少于对照组。雄性动物表现出腹侧被盖区多巴胺能神经元基础放电率升高以及前边缘前额叶皮层谷氨酸能神经元基础放电率降低，而在伏隔核中未观察到中等棘突神经元基础放电率的差异；而雌性动物仅表现出腹侧被盖区多巴胺能神经元基础放电率升高，在其他神经元群体中未发现显著变化。这一系列结果表明，MAM处理诱导了与人类疾病相似的、具有性别差异的长期特征，体现在社交行为和与精神分裂症病理生理高度相关的脑区神经元电生理特性方面。在这一年龄阶段，只有产前暴露于MAM的雄性动物表现出社交障碍，并伴随中脑皮质边缘系统的功能失调。

综上所述，本研究揭示了生命早期中脑-皮质-边缘系统中小胶质细胞重塑及行为功能异常的出现早于类精神分裂症症状，提示神经免疫重塑与神经发育障碍之间存在早期交互作用。这一发现不仅加深了对精神分裂症发病机制的理解，也为识别高危个体和开展早期干预提供了潜在的生物学指标和干预靶点。

文章来源

https://doi.org/10.1016/j.bbi.2025.06.009