上海
当前肿瘤免疫治疗仍面临诸多挑战，其中 T 细胞功能衰竭是制约疗效的关键瓶颈。研究发现，肿瘤微环境会诱导 T 细胞 代谢异常，主要表现为 T 细胞线粒体功能障碍和能量代谢受损。虽然已知丙酮酸激酶M2（PKM2）在肿瘤细胞代谢中起关键作用，但其在CD8+ T细胞中的调控机制及其对抗肿瘤免疫的影响尚未完全阐明。特别是，PKM2如何通过协调代谢重编程、表观遗传调控和线粒体功能来增强CD8+ T 细胞的效应功能，以及这种调控能否改善现有免疫治疗的疗效，仍是亟待解决的关键科学问题。
2025年4月，Cell Metabolism杂志发表题为Pyruvate kinase M2 activation reprograms mitochondria in CD8 T cells, enhancing effector functions and efficacy of anti-PD1 therapy的研究论文，本研究通过“代谢-线粒体-功能”的全方位解析，首次系统阐明了PKM2激活增强CD8 T 细胞抗肿瘤功能的分子机制，为开发基于代谢调控的肿瘤免疫治疗提供了重要的理论依据和潜在靶点。
主要发现一： PKM2激活通过代谢重编程和线粒体重塑增强CD8 T 细胞的效应功能
效应功能增强：作者首先通过转录组分析，发现PKM2激活显著改变CD8 T 细胞的转录组特征，增强其效应功能，表现为效应分子（IFN-γ、GzmB等）相关基因表达上调2-3倍，同时耗竭标志物（PD-1、LAG-3）表达降低40-60%，这种转录重编程使得CD8 T 细胞的杀伤功能提升2.1倍，并增加了效应记忆 T 细胞（TEM）的比例。
线粒体重塑：借助冷冻电镜超微结构分析，在亚细胞水平阐明代谢重编程效应。定量结果显示线粒体嵴密度增加37±5%，线粒体-内质网接触位点（MERS）数量提升2.1倍，同时呼吸链复合物I-III的蛋白表达量增加2-3倍，这些结构改变直接提升能量代谢效率，进一步支持CD8 T 细胞的效应功能增强。
代谢重编程：基于上述功能变化，通过转录组和代谢组学联合分析，作者深入解析其代谢基础，发现PKM2激动剂TEPP46显著改变了CD8 T 细胞的代谢特征。作者利用质谱技术检测了超过500种内源性代谢物的变化，发现PKM2激活后，CD8 T 细胞的磷酸戊糖途径（PPP）相关代谢物显著上调，同时一碳代谢中的甲硫氨酸水平下降，而同型半胱氨酸水平上升。这种代谢重编程导致线粒体DNA的低甲基化，进而促进线粒体基因的表达，增强线粒体功能，为CD8 T细胞的效应功能提升提供了代谢支持。
主要发现二： PKM2激活与抗PD-1免疫检查点抑制剂联合治疗显著增强抗肿瘤效果
通过动物模型和免疫分析，作者发现PKM2激动剂能显著增强抗PD-1治疗的抗肿瘤疗效。在B16-F10肿瘤小鼠模型中，单独使用PKM2激动剂TEPP46或抗PD-1抗体均能一定程度抑制肿瘤生长，但两者联合使用时，抗肿瘤效果显著增强，小鼠生存时间大幅延长。免疫分析显示，联合治疗显著增加了肿瘤组织中CD8 T 细胞的浸润和效应功能，同时减少免疫抑制性Treg细胞的比例，表明PKM2激动剂通过增强CD8 T 细胞介导的免疫反应，与抗PD-1治疗产生协同作用，克服了部分肿瘤对免疫检查点抑制剂的耐药性。
本研究揭示了PKM2激活通过重编程CD8 T 细胞的代谢网络、诱导线粒体DNA低甲基化和结构重塑，从而显著提升效应分子分泌并降低耗竭标志物表达，最终增强CD8 T 细胞的抗肿瘤功能，为开发新的癌症免疫治疗策略提供了重要依据。
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