实验中一次偶然的发现，上海交大校长团队，挖掘出一篇Nature Chemistry！

当前有机合成领域的一大挑战是如何从常见但惰性的原料快速高效地构建复杂分子结构，特别是通过“一锅法”多组分串联反应来实现结构重组。在这方面，甲酰胺类化合物 因易得而备受关注，但由于其C=O键具有共振稳定性，化学惰性较强，尤其C=O键的断裂更是合成胺类化合物中的难点与重点。近年来，DMF已被用作多功能试剂，引入–CHO、–CO、– NMe ₂ 等基团，但通过C=O断裂同时 作为氧源和 氮源，实现结构复杂的α-氨基酮类化合物合成的方法仍非常有限。

在此， 上海交通大学校长 丁奎岭院士 联合 中科院上海有机所 王晓明 研究员 和 薛小松 研究员 介绍了一种高效将甲酰胺类化合物转化为功能化胺的新策略，利用二 铑 / Xantphos 或二 铑–钯双催化 体系，在二甲基甲酰胺中促使重氮化合物与烯丙基底物反应，成功实现羰基（C=O）键的断裂，并插入羰基 碳形成 α-氨基酮和环戊烯酮等结构重组产物 。该反应通过一系列多步串联过程完成，包括环氧化、类dyotropic重排、烯丙基烷基化、Claisen重排、异构化和Nazarov环化等，机制复杂但反应高效，拓展了含氮羰基化合物的转化路径。 相关成果以“ Oxygen transposition of formamide to α-aminoketone moiety in a carbene-initiated domino reaction ”为题发表在 《Nature Chemistry》 上，第一作者为 Yan Luo 。

图 1：背景和概念

反应开发和底物范围

在一次偶然的实验中，研究人员发现，使用 Rh ₂ ( OAc ) ₄ / Xantphos 催化体系在 DMF 中反应二氮化合物 1a 和烯丙基底物 2a，可高效生成两个意外产物 4a（66%）和其异构体 5a（6%）。机理研究表明，DMF 中的羰基氧插入碳烯中心，氨甲基结构也参与反应，形成了新颖的结构骨架。 优化条件可使 4a 收率提升至 80%。在此基础上，研究拓展了底物范围（图2）：各类芳基二氮酯（无论带给电子 或吸电子基 ）均表现良好，生成产物 4a–m（44–86%）；特殊取代如噻 吩、双氯、双氟、 萘 基等也可反应，生成 4n–r（48–66%）；若更换 DMF 为其他 N,N-取代甲酰胺，同样能得到目标产物 4ab–al（30–80%）；但简单甲酰胺及烷基二 氮酯则 无反应。该反应体系还能成功应用于复杂天然产物及药物分子衍生物的后期修饰，如 d-薄荷醇、香叶醇、 脱氢表雄甾 酮等，生成产物 7a–f，收率良好（52–90%），部分产物经 X-射线确证。此外，该体系还能实现独特的“环扩张”反应：以环状二氮化合物 8 为原料，可将 DMF 的氨甲基片段插入分子中，实现五至八元环的构建，生成产物 9a–l，收率高达94%。整体而言，该方法反应条件温和、底物适用范围广，展示了在有机合成、结构修饰与环系统构建中的广泛潜力 。

图 2：α-氨基酮衍生物的合成

直接获得功能化的环戊烯酮

环戊烯 酮 广泛存在于天然产物中，也是有机合成的重要结构单元。研究发现，使用 Rh ₂ ( esp ) ₂ / Xantphos 催化 α-二氮酮 10a 与烯丙基底物 2a 在 DMF 中反应，可高效合成含胺基烯和 5-羟基的环戊烯酮 11a，产率76%，立体选择性优异（ d.r. > 20:1）（图3a）。该方法适用于多种 α-二氮酮，包括 带供/吸电 子基的芳基、杂芳基（如噻吩、呋喃）及脂肪族基团，产率49–82%。进一步在 Pd( OAc ) ₂ 催化下，各种取代的烯丙基底物也能反应，产物烯基位可引入多样取代基（图3b），如 MeO 、CF ₃ 、卤素、酯基、 萘 基、呋喃等，产率达57–84%。脂肪族烯丙基碳酸酯也兼容，甚至来源于药物 gemfibrozil 的底物亦能反应（12r，67%）。部分产物（如 12p）通过 X-射线确证。此外，复杂取代如苯乙炔、1,2-/1,3-二取代底物也适用（12s–x），可生成具有连续四级 碳中心 的高取代环戊烯酮。这一方 法为多样构建功能化环戊烯 酮 提供了简便高效的新途径。

图 3：环戊烯 酮 衍生物的合成

该方法的实用性在一系列转化中得到了进一步验证（图4）。1a 和 2a 在 DMF 中 克级反应 顺利进行，产物 4a 以 72% 的产率获得。随后，4a 可通过不同策略实现多样衍生：与过氧苯甲酸反应发生 Cope 消除生成 13（66%）；Pd/C 催化加氢得到饱和产物 14（99%）；经还原断裂 C–N 键并 炔 丙基化两步生成全 碳季碳中心 产物 15（52%）；酸水解后内酯化形成 γ-丁内酯 16（43%）；与源自药物 empagliflozin 的芳基碘 17 经 Pd 催化 Heck 反应生成 18（46%）；铜催化三氟甲基化可得四 取代四氢萘 酮 19。另一方面，11d 也在 克级条件 下高效合成（1.03 g，77%），与 樟 酸氯 20 反应酯化生成 21（84%），酸水解得到 2- 羟基环 戊烯酮 22（93%），后者可与邻苯二胺缩合生成 喹 噁 嗪 24，或通过有机催化 Michael 加成-环化串联反应得到双环化合物 26。同时，22 与 SOCl ₂ 反应生成氯代产物 27（66%），经 Tf ₂ O 处理后与苯硼酸在 Pd 催化下偶联生成芳基化产物 28（74%）。以上结果表明，该策略具有良好的放大性和后续功能化潜力 。

图 4： 产品的转变

机理研究

为揭示反应机制，研究人员开展了同位素标记实验（图5a），结果显示产物 4a 中 的季碳和羰基氧均来源于 DMF，而非水； 使用氘代 DMF 也证实了其氨甲基结构完整转移至产物。进一步实验表明，1a 与 DMF 可在无金属或无配体条件下生成中间体 29a，即第一步偶联与重排无需催化剂；而 29a 与烯丙基底物 2a 的转化则依赖于 Xantphos 配体，说明该反应是“重排-烷基化”的接力催化过程（图5b）。此外，碳鎓叶立德可能是反应中间体之一，尽管难以分离。对环戊烯酮的合成过程研究（图5c）也支持类似机制：1 0a 与 DMF 先生成中间体 31a，再与 2a 转化为产物 11a；而中间体 32a 可在无催化条件下环化，且加 D ₂ O 后产物中出现 CH ₂ D，说明环化涉及质子转移过程。这些结果共同揭示了该反应的分步机制和 DMF 的多重作用。

图 5：机理研究

为深入理解该反应中的 C–C键重排与氧迁移机制，研究人员进行了DFT计算（图6a）。起始底物 1a 与 Rh ₂ 催化剂结合并脱氮生成 Rh-碳烯中间体，随后 DMF 分子进攻碳烯，经碳鎓叶立德中间体形成 氨基环氧结构 INT2。该中间体再通过1,2- 酯基迁移 发生 dyotropic 重排生成产物 29a，此步骤为反应的决速步骤，能垒为26.2 kcal/mol。相比之下，苯基迁移路径能垒更高，不利进行。整体过程更倾向于无催化的环化路径，符合实验中蓝光照射可驱动反应的现象。结合实验和理论，提出了一个接力催化机制 （图6b）：Rh(II) 催化 碳烯与 DMF 反应形成中间体 29，随后在 Xantphos 或 Pd 催化下与烯丙基底物烷基化生成产物 4；若使用 α-二氮酮，则通过酮-烯醇互变、O-烯丙基化和 Claisen 重排，最终 Nazarov 环化生成环戊烯酮。这一机制合理解释了实验观察到的产物结构和反应趋势。

图 6：可能的反应途径

小结

本研究发展了一种由双 铑 / Xantphos 或双 铑 –钯协同催化的三组分反应，能将二氮化合物、烯丙基 亲电试剂 和 DMF 高效转化为多样化的功能化叔胺产物。该方法适用于多种二氮酯、甲酰胺和烯丙基底物，能够一步构建 α-氨基酮、扩环产物及环戊烯酮等复杂骨架，具有高原子经济性和简洁的合成流程。机制研究与 DFT 计算表明，反应的关键在于原位生成的 氨基环 氧中间体发生 dyotropic 重排，从而推动整个串联催化过程顺利进行。

来源：高分子科学前沿

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