HER2和EGFR的20号外显子插入突变为何难出药？

在肺癌领域，HER2和EGFR基因的突变一直是研究的重点。HER2（人表皮生长因子受体2）和EGFR（表皮生长因子受体）是酪氨酸激酶受体家族的成员，它们在细胞生长、分化和存活中起着关键作用。当这些基因发生突变时，可能导致细胞的异常增殖，从而引发癌症。其中，HER2和EGFR基因的20号外显子插入突变是两种较为特殊且“难治”的突变类型，它们在肺癌患者中的比例相对较低，但治疗难度较大，目前缺乏理想的药物。

HER2/EGFR 20号外显子插入突变的基本特性

（一）突变位置与常见突变形式

• HER2 20号外显子插入突变：突变位于激酶结构域C端附近（20号外显子），常见突变形式包括YVMA、G778_P780dup等。这些插入突变会导致HER2蛋白的结构发生改变，从而影响其功能。

• EGFR 20号外显子插入突变：突变发生在激酶结构域（20号外显子），常见的插入突变形式有A763_Y764insFQEA、D770_N771insSVD等。这些突变同样会改变EGFR蛋白的三维结构，进而影响其与底物的结合和催化活性。

（二）活性变化与结构特征

• 活性变化：这两种突变均为激活型突变，即它们会导致HER2和EGFR蛋白的激酶活性增强，从而促进细胞的增殖和存活。这种异常的活性是肿瘤发生和发展的关键因素之一。

• 结构特征：HER2 20号外显子插入突变使得激酶活性增强，同时空间位阻增大，这使得药物难以接近并结合到其活性位点。而EGFR 20号外显子插入突变则导致构象更加封闭，ATP结合口袋难以接近，这进一步增加了药物设计的难度。

  EGFR 20号外显子插入突变结构示意图

为何很难设计出高效小分子药物？

（一）突变位点靠近ATP结合口袋导致空间拥挤

插入突变会“向外鼓出”额外的氨基酸残基，使得结合口袋的构象发生改变，空间变得狭窄，药物难以进入。传统的EGFR/HER2抑制剂，如阿法替尼、厄洛替尼等，在设计时并未考虑到这种结构变化，因此它们与插入突变型受体的结合效率大幅下降。这就像是原本设计好的钥匙无法匹配经过改造的锁孔一样，药物无法有效地与突变蛋白结合，从而无法发挥其抑制作用。

（二）难以兼顾选择性与抑制活性

为了使抑制剂能够有效结合插入突变型受体，需要增强其与ATP口袋的结合力。然而，这又会带来新的问题。由于野生型EGFR和HER2蛋白在正常细胞中也发挥着重要的生理功能，如果药物对野生型蛋白的抑制作用过强，就会导致严重的毒性反应。例如，野生型EGFR在皮肤和胃肠道细胞中广泛表达，抑制野生型EGFR可能会引起严重的皮肤不良反应和胃肠道症状，如皮疹、腹泻等。这就使得药物的治疗窗口变得非常狭窄，即在能够有效抑制突变蛋白的同时，很难避免对正常细胞的损害。

（三）插入突变常呈现异质性

HER2和EGFR 20号外显子插入突变的亚型非常多样，存在几十种不同序列的插入突变，如insASV、insFQEA等。不同亚型的结构差异很大，这就使得“一药通吃”的设计极具挑战性。每种插入突变可能都需要特定的药物来针对其独特的结构特征，这就大大增加了药物研发的复杂性和成本。而且，即使针对某一特定亚型开发出了有效的药物，也可能无法对其他亚型产生良好的疗效，这就限制了药物的泛用性。

目前药物开发的进展

尽管目前还没有出现针对HER2和EGFR 20号外显子插入突变的理想药物，但已经取得了一些进展，为未来的治疗提供了一线希望。

（一）EGFR20号外显子插入突变

• Amivantamab：这是一种双特异性抗体药物，已经获得了FDA的批准。它能够同时靶向EGFR和MET，通过阻断这两种受体的信号通路来抑制肿瘤的生长。虽然其疗效并非完美，但对于一些患者来说，可以带来部分缓解，为治疗提供了一种新的选择。

• Mobocertinib：这是一种专门针对EGFR 20号外显子插入突变的小分子抑制剂，也已经获得了FDA的批准。然而，其毒性较大，疗效中等，客观缓解率（ORR）约为28%-35%。尽管如此，它仍然是目前针对这一突变类型为数不多的可用药物之一，为患者提供了一定的治疗机会。不过，由于其毒性和疗效的局限性，仍缺乏既高效又低毒的口服药物，这仍然是一个亟待解决的问题。

（二）HER220号外显子插入突变

• SHR-A1811: 刚刚于2025年5月获批上市，用于治疗存在HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。这是国内首个获批用于HER2突变NSCLC患者的中国自主研发抗体偶联药物（ADC），由恒瑞医药研发。它由曲妥珠单抗、可切割连接子和拓扑异构酶I抑制剂SHR169265组成，药物抗体比（DAR）为6，有助于改善耐受性。
  

  SHR-A1811通过与HER2阳性肿瘤细胞结合并释放毒素，诱导细胞凋亡。在多种既往多线治疗失败的晚期实体瘤中均有显著的肿瘤应答，总体客观缓解率为59.9%；在HER2阳性及低表达乳腺癌的治疗中，SHR-A1811的客观缓解率分别达到76.2%和60.4%。这些数据展示了SHR-A1811在治疗HER2表达或突变晚期实体瘤中的显著疗效。

• Trastuzumab deruxtecan（T-DXd；DS-8201；ENHERTU®)：这是一种抗体药物偶联物（ADC），针对HER2突变肺癌显示出了一定的疗效，客观缓解率约为55%。它通过将化疗药物与特异性抗体结合，能够精准地将药物输送到癌细胞中，从而在一定程度上减少了对正常细胞的损害。T-DXd的出现为HER2 20号外显子插入突变肺癌的治疗带来了突破，为患者带来了新的希望。

• Zongertinib：是一种共价结合、口服有效的选择性HER2小分子抑制剂，与野生型和突变型HER2受体（包括20号外显子突变）的酪氨酸激酶结构域（TKD）共价结合，同时保留EGFR野生型信号，在保证疗效的基础上，兼具良好的耐受性及安全性。
  

  在Beamion LUNG-1临床试验中，Zongertinib在治疗HER2突变的非小细胞肺癌患者中显示出的客观缓解率为71%。Zongertinib展现出了对HER2突变的NSCLC患者显著的疗效和良好的耐受性，且未报告间质性肺病（ILD），相比其他HER2靶向疗法具有安全性优势。

• Poziotinib、Pyrotinib等：这些药物尝试通过口服小分子的形式来治疗HER2 20号外显子插入突变肺癌，但由于选择性差、毒性大等问题，未能在临床上广泛应用。这表明，尽管在药物设计上取得了一定的进展，但仍需要进一步优化，以提高药物的选择性和安全性。

HER2和EGFR 20号外显子插入突变改变了激酶的结构，使得传统药物难以结合。在设计靶向药物时，必须兼顾“高亲和力”与“选择性”，但往往难以做到两全。此外，突变的异质性强，药物的泛用性差，进一步增加了治疗的难度。现有的疗效中等的药物，如mobocertinib，毒性依旧明显，限制了其在临床上的广泛应用。

尽管目前还没有出现理想的药物，但随着对这些突变机制的深入研究以及药物研发技术的不断进步，未来有望开发出更高效、更安全的药物来治疗HER2和EGFR 20号外显子插入突变肺癌。研究人员正在不断探索新的药物靶点、新的药物设计策略以及新的治疗组合，以期为患者带来更好的治疗效果。同时，精准医疗的理念也在不断发展，通过对患者的基因检测和个体化治疗方案的制定，有望进一步提高治疗的有效性和安全性。我们期待在不久的将来，能够看到针对这些难治突变的突破性药物问世，为肺癌患者带来更多的希望。

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