上海
【导读】尽管脂肪酸（FA）代谢能够促进肿瘤发生、定植和转移，但 lncRNAs 在重编程 FA 代谢以及调控胃癌（GC）转移中的作用仍不清楚。
6月6日，华南理工大学/中山大学研究人员合作共同在期刊《Molecular Cancer》上发表了研究论文，题为“The EGR1-mediated lncRNA TENM3-AS1 potentiates gastric cancer metastasis via reprogramming fatty acid metabolism”，本研究中，研究人员发现TENM3-AS1 在胃癌患者的转移性肿瘤和晚期原发性肿瘤中的表达显著升高。这种表达水平的升高还与总体生存率和无进展生存率的下降有关。从功能上看，TENM3-AS1 在体外增强了胃癌细胞的迁移和侵袭能力，在体内促进了肿瘤的生成和肝转移，并增加了胃癌细胞中脂肪酸的生物合成。从机制上讲，本研究表明，转录因子 EGR1 激活了 TENM3-AS1，进而上调了 FASN 和 hnRNPK 的表达。此外，TENM3-AS1 通过增加其去泛素化与 hnRNPK 相互作用并稳定了它。这种相互作用通过 hnRNPK 增加 FASN mRNA 的稳定性，从而重新编程脂肪酸代谢并促进胃癌的进展。
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02341-7#Abs1
背景知识
01
2022 年，胃癌（GC）在全球范围内是导致癌症相关发病率和死亡率的第五大原因，这主要是由于其侵袭性强且常在晚期才被诊断出来。尽管在全身化疗、靶向治疗和免疫治疗方面取得了进展，但转移仍常常扩散至肝脏和腹膜，威胁着胃癌患者的生存。尤其是，由于目前的化疗药物难以充分渗透到腹膜腔，治疗伴有腹膜转移的胃癌患者颇具挑战性。因此，识别新的生物标志物并开发先进的靶向疗法对于胃癌转移患者的早期诊断和适当治疗至关重要。
越来越多的证据表明，细胞代谢失调支持肿瘤细胞获取营养、快速增殖、转移定植以及致癌信号通路的激活。在各种代谢重编程形式中，脂肪酸（FA）代谢因其在肿瘤发生、癌症转移和耐药性中的关键作用而备受关注，其主要涉及脂肪酸的生物合成、运输、分解代谢和氧化。此外，脂肪酸转运蛋白 CD36 通过激活 AKT/GSK-3β/β-连环蛋白信号通路促进胃癌转移。然而，脂肪酸代谢重编程介导胃癌转移的潜在机制复杂，仍需进一步研究。
TENM3-AS1/hnRNPK/FASN 轴在胃癌转移中发挥着重要作用
02
为了揭示 hnRNPK 和 FASN 的临床意义，研究人员比较了 TCGA-STAD 中非肿瘤样本和胃癌样本中它们的表达情况。分析表明，与非肿瘤样本相比，胃癌样本中 hnRNPK 和 FASN 的表达均显著上调。尤其是，FASN 的高表达预示着胃癌患者的总生存期缩短以及首次进展时间缩短。然而，hnRNPK 的表达与胃癌患者的预后无显著关联。此外，在 SYSUCC 队列中，免疫组化实验表明，hnRNPK 和 FASN 蛋白在转移性胃癌组织中增加，这与 TENM3-AS1 的高表达相一致。另外，研究人员还比较了 TCGA-STAD 队列中 M0 和 M1 期胃癌患者中 FASN 和 hnRNPK 的表达水平，结果显示两组之间 FASN 和 hnRNPK 的表达水平差异不大。为了在体内确认 TENM3-AS1/hnRNPK/FASN 调控轴的重要性，研究人员还进行了免疫组化实验。结果表明，与对照组相比，shTENM3-AS1 组中 hnRNPK 和 FASN 蛋白水平显著降低，这与体外实验结果一致。最终模型表明，EGR1/TENM3-AS1/hnRNPK/FASN 信号轴可作为转移性胃癌的新型治疗靶点。
TENM3-AS1/hnRNPK/FASN 轴在胃癌转移中的临床意义验证
结论
03
总之，本研究揭示，TENM3-AS1 是异常脂肪酸重编程和胃癌转移的一个有前景的生物标志物和治疗靶点。
参考资料：
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02341-7
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