湖北
摘要：“连续流微反应”技术在国际上被广泛称为“本质安全技术”，是一种新兴的化学反应创新工艺，欧美等诸多的工程案例已经在制药行业中被应用，连续流微反应技术利用微尺度管道系统实现化学反应，因其卓越的混合效果、精确的过程控制以及显著的安全性能，被行业专家所推崇，在制药行业中展现了巨大的变革性潜力。
本文将简要介绍连续流微反应技术的原理，探讨政策法规对该技术的支持，分析国外技术进展等。同时，将通过成功案例的介绍，介绍部分连续流微反应技术在制药行业中的应用效果。抛砖引玉，期望以此为基础，能为我国的绿色制药产业的创新发展能有所助力。
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一、引言
发展“绿色经济”已成为全球共识，倡导与推广“绿色制药理念与战略行动业”已在全球范围内展开。毫无疑问，我国是全球的制药大国，置身于碳中和、碳达峰的国际浪潮下，重新思考与发展我国制药产业的未来之路，将会是未来几十年来的重要议题。尤其在我国，医药工业的产业结构，又多集中在原料药、中间体等高耗能、高污染性的产业链端，寻求绿色制药的关键技术，探索药物新的合成路径，将变得尤为重要。
当下我国正大力实施绿色制药以及可持续发展的战略方针，推广绿色化工与循环化工的生产理念。恰逢其时，本质安全技术属性的连续流微反应被引入各个制药工艺中。随着连续流微反应技术的进步和创新，传统的批量生产方式逐渐被高效、环保的所取代。连续流微反应技术以其操作简便、反应条件可控等优势被广泛应用。本文将简要介绍其在制药行业中的应用。
二、连续流微反应技术原理
连续流微反应技术是指通过微通道系统，将反应物料连续加入反应器中，通过微观尺度上的混合和传质过程实现化学反应。其原理基于微观尺度的混合和传质效应，实现了高效、快速的化学反应。其简要工作原理如下图1所示，该项技术与工艺规避了传统的批次反应中的诸多问题，拥有天然的优势如图2所示。
图1 连续流微反应模式
图2 与传统工艺的对比表
三、国内外政策与实施案例
2019年美国FDA首次发布了“实施连续和流动化学制造的指南”，随后诸多产业巨头积极应用该项技术，并获批上市了，诸多基于连续工艺生产的口服固体制剂药品，详见图3。
ICH 于 2021年7 月 27 日正式发布了广受期待的 Q13 《原料药与制剂的连续制造》指南。
图3 已获批上市的药物品种
我国也先后出台了各类鼓励推广该项技术的产业政策（图4、图5、图6所示），为该项技术的产业化应用奠定了基础。
图4 我国出台的鼓励性法规与政策（1）
图5 我国出台的鼓励性法规与政策（2）
图6 我国出台的鼓励性法规与政策（3）
四、国外成功案例启示
美国辉瑞（Pfizer）团队，报道了一种基于连续流技术的自动化反应平台，每天可以完成超过1500次纳摩尔级别的反应条件和反应参数自动筛选，见图7和图8。
图7 辉瑞团队的微反应案例（1）
图8 辉瑞团队的连续流工程案例（2）
麻省理工与诺华制药公司，联合开发的阿利吉仑全连续流生产制备系统，省略掉中间产物的分离提纯，具有非常诱人的工业前景（见图9）。
图9 麻省与诺华的连续流工程案例
五、我国制药过程实施连续流微反应技术的痛点
围绕如何在药物研发生产的全生命周期，利用连续流技术？解决行业痛点工程中，也催生了我国诸多的创新技术的涌现，为我国制药工业多样性的工业化生产提供了解决之路。
图10 行业的痛点解决路径
六、结语
随着国家医药工业产业政策的深化，相信具有连续化、自动化、智能化的连续流化学技术，必然成为未来医药化工行业的主要发展方向。连续流反应装备系统还有很大的发展空间，以适应行业发展需求。
但也应该清醒的认识到，连续流微反应工艺也应与产业政策与法规相协调，注重专业人才的培养，在装备和工艺的安全检测和创新研发方面仍需继续探索。
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