预测HR+/HER2−早期乳腺癌复发风险：新型预后模型的构建与性能验证

HERPAI模型在HR+/HER2−早期乳腺癌患者风险分层及辅助治疗决策中展现潜力。

乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一 [1] ，其中激素受体阳性/人表皮生长因子受体阴性（HR+/HER2−）亚型占大多数 [2] 。尽管辅助内分泌治疗（ET）极大地改善了I-II期HR+/HER2-乳腺癌患者的预后，但其20年远处复发率仍超过10% [3] 。此外，尽管CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）强化内分泌治疗已被证实可改善II-III期HR+/HER2−乳腺癌患者的无浸润性疾病生存期（iDFS） [4-6] ，但研究结论尚存在争议。

目前已有多种针对HR+/HER2−患者的预后及预测模型被提出并验证，然而这些模型多基于I-III期全体患者构建，可能不适用于早期阶段患者。此外，这些模型主要采用远处复发和总生存期（OS）作为主要终点，而早期患者此类事件发生率较低，可能限制其在新辅助治疗场景中的临床应用。针对此，近期发表在 Scientific Reports 杂志的一项研究中 [7] ，研究者基于Transformer开发了深度学习预后模型HERPAI，旨在利用临床和病理预测因子预测患者iDFS。本文特此整理关键内容，供读者参考。

图1 研究标题

研究设计与方法

▌研究样本

本研究为回顾性队列研究，纳入2012年1月1日至2023年12月31日期间在四家独立医学中心接受根治性手术并依据第8版AJCC指南病理诊断为T1-2N0-1M0分期的HR+乳腺癌女性患者。排除标准包括：HER2 +患者 ； 存在多发病灶且无法获取免疫组化（IHC）结果 ； HR -/ HER2 + 患者；术前接受过任何抗肿瘤治疗者；合并其他恶性肿瘤（定义为确诊时间不足5年）者；术后30天内死亡者。总体研究设计如图 2 所示 。

图2 研究流程图（A）本研究中使用的预测因子、结果和方法（B）研究工作流程

▌研究终点

预后模型的主要终点为iDFS，依据标准化疗效终点定义（STEEP）系统界定。次要终点包括远处无病生存期（DDFS）和OS。随访 时间 从手术完成开始，至死亡、失访或研究截止日期（2024年3月31日）终止，以先发生者为准。

▌候选预测因子

候选预测因子 主要 基于临床实践与既往文献筛选，临床变量包括年龄、BMI、绝经状态、家族史、乳腺手术方式及淋巴结手术方式。病理变量涵盖组织学类型、组织学分级、雌激素受体（ER）表达 状态 、孕激素受体（PR）表达 状态 、HER2表达 状态 、Ki67表达 状态 、病理T分期及N分期 等 。具体 因素 见表1。

▌统计分析 及 模型 验证

连续变量以均值[标准差（SD）]或中位数[四分位距（IQR）]描述，分类变量以频数及百分比表示。以中心1患者作为衍生队列，随机分为训练集（90%）与内部验证集（10%），外部验证集来自其余三家医学中心。

HERPAI深度学习模型基于FT-Transformer架构开发，采用五折交叉验证策略在训练集与内部验证集构建模型，并于内部及外部验证集评估性能。同时构建Cox回归模型与XGBoost模型作为对照。 模型性能评估指标包括 ：总体人群及预设亚组（按绝经状态、淋巴结受累状态、分级、Ki67表达、辅助化疗/放疗接受情况分层）的C-index；3年与5年时依时间依赖的受试者工作特征曲线下面积（AUC）；校准曲线评估预测一致性；决策曲线分析（DCA）评价临床效用。对Cox回归与XGBoost模型进行相同评估。

研究关键结果

▌患者基线 特征

衍生队列和外部测试队列分别纳入5424例和916例患者 ， 基线 特征见表1。衍生队列中4882例（90%）用于模型开发 （ 中位年龄57岁， IQR， 47-66 ）， 其中 3319例 （ 68.0% ） 为T1期，3740例 （ 76.6% ） 为N0期 ； 542例（10%）用于内部验证（中位年龄57岁， IQR， 47-66 ）， 其中 367例 （ 67.7% ） 为T1期，402例 （ 74.2% ） 为N0期。外部测试队列来自 另外 三家中心（中位年龄52岁， IQR， 45-62岁 ）， 其中 604例 （ 65.9% ） 为T1期，656例 （ 71.6% ） 为N0期。中位随访时间分别为58.6个月（ IQR， 30.8-94.5）、56.1个月（ IQR， 29.5-92.3）和53.2个月（ IQR， 38.0-73.5），训练集/验证集、内部测试集和外部测试集分别观察到305例、32例和78例iDFS事件。

表1 患者基线特征

▌模型性能评估

HERPAI模型在验证集、内部测试集和外部测试集的C-index分别为0.73（ 95%Cl， 0.65–0.81）、0.73（ 95%Cl， 0.62–0.85）和0.68（ 95%Cl， 0.60–0.77）（图 3 A）。 5 年iDFS 的 AUC 值 分别为0.75（ 95%Cl， 0.56–0.93）、0.75（ 95%Cl， 0.43–1.00）和0.71（ 95%Cl， 0.47–0.94）（图 3 B）。所有队列中，HERPAI均表现出良好的校准度 ， 临床决策曲线（DCA）大部分区域位于 “ 全治疗 ” 与 “ 不治疗 ” 曲线之上，提示模型具有理想的获益平衡。

图3 验证、内部测试和外部测试队列中的模型性能

预设关键亚组分析显示 模型 一致 性良好 。在外部测试队列中：淋巴结转移阳性与阴性患者的C -index 分别为0.69 （95%Cl， 0.52-0.86 ） 和0.68 （95%Cl， 0.55-0.81 ） ；接受或未接受辅助化疗亚组 分别 为0.69 （95%Cl， 0.59-0.78 ） 和0.67 （95%Cl， 0.41-0.93 ） ；接受或未接受放疗亚组为0.67 （95%Cl， 0.53-0.82 ） 和0.69 （95%Cl， 0.59-0.78 ） 。 此外，与 Cox回归模型、XGBoost模型及其他已知风险因素（ 如 年龄、T分期、N分期、Ki67表达） 相比 ，HERPAI 模型的 预测效能更优 。外部测试集中，HERPAI 模型 对DDFS和OS的预测C-index分别为0.68（ 95%Cl， 0.49–0.86）和0.71（ 95%Cl， 0.47–0.94）。校正化疗/放疗后，HERPAI评分仍与iDFS显著相关。

在2795例（51.5%）有基因数据的患者中，HERPAI评分较复发评分（RS）更具预测 效力 （C-index = 0.620 ，95%Cl， 0.577–0.662） ， 且 绝经后女性（C-index = 0.594 ，95%Cl， 0.540–0.648）及ER表达<50%患者（C-index = 0.607 ，95%Cl， 0.472–0.742）中差异更显著。敏感性分析证实，即使考虑 新冠 疫情对随访的影响及插补偏差，HERPAI 模型的 预测性能仍保持稳健。基因测序数据显示，HERPAI评分与BAG1、PR、STMY3表达显著相关。

▌根据HERPAI评分重新分类

约25% 的患者 被重新划分为高风险。验证集（HR = 2.56, 95%Cl， 1.25–5.22, P=0.01）、内部 测试集 （HR = 2.52, 95%Cl， 0.97–6.57, P=0.06）和外部测试集（HR = 1.94, 95%Cl， 1.00–3.74, P=0.049）中高风险组复发风险 均 显著升高（图 4 ）。 此外，三个数据集 的高风险组5年 OS 率分别为88.7% vs 95.3%、89.3% vs 95.4%、88.6% vs 93.9%。

图4 HERPAI模型的风险再分层能力

研究总结

本研究开发了基于Transformer架构的深度学习模型HERPAI，利用常规临床病理数据实现早期HR+/HER2−乳腺癌患者的精准复发预测与风险分层。模型在多中心大样本验证中展现优异性能（C -index= 0.68-0.73），显著优于传统统计模型及现有生物标志物，特别是在淋巴结阴性亚组中成功识别 了 25% 的 隐匿性高危人群（复发风险提升1.9-3.5倍）。其创新性在于突破基因检测依赖，通过深度挖掘常规数据交互特征实现个体化预后评估，并配套开发可视化决策工具量化治疗获益。尽管 未来仍 需前瞻性验证治疗指导价值， 但 HERPAI为优化早期乳腺癌辅助治疗策略提供了可 能 推广的智能决策支持。

参考文献：

[1]Siegel, R. L., Giaquinto, A. N. & Jemal, A. Cancer statistics, 2024. CA A Cancer J. Clin. 74(1), 12–49.

[2]Giaquinto, A. N. et al. Breast cancer statistics, 2022. CA Cancer J. Clin. 72(6), 524–541.

[3]Pan, H. et al. 20-Year risks of breast-cancer recurrence after stopping endocrine therapy at 5 years. N. Engl. J. Med. 377(19), 1836–1846.

[4]Slamon, D. et al. Ribociclib plus endocrine therapy in early breast cancer. N. Engl. J. Med. 390(12), 1080–1091.

[5]Johnston, S. R. D. et al. Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer (monarchE): Results from a preplanned interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 24(1), 77–90.

[6]Rastogi, P. et al. adjuvant abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative, high-risk early breast cancer: Results from a preplanned monarche overall survival interim analysis, including 5-year efficacy outcomes. J. Clin. Oncol. 42(9), 987–993.

[7]Pan R, Shi H, Shen Y, et al. Development and validation of a postoperative prognostic model for hormone receptor positive early stage breast cancer recurrence. Sci Rep. 2025;15(1):9905. Published 2025 Mar 22.

审批编号：CN-160051 有效期至：2025-11-19

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