上海
调节性T细胞（Treg）在免疫调控中发挥着关键作用，其功能异常与多种炎症性疾病以及肿瘤的发生发展密切相关。琥珀酸是真核细胞以及微生物三羧酸循环中的关键代谢物，兼具免疫调控作用，其在炎症性疾病如炎症性肠病（IBD）、类风湿性关节炎、糖尿病和哮喘等 过敏性疾病 以及 多种类型的 肿瘤中均明显累积。然而，琥珀酸对Treg的功能调控及其在疾病中的 病理作用 尚不明确。
2025年6月2日， 美国西北大学房德玉教授 、 华中科技大学刘争教授 等研究 团队在 Nature Immunology 杂志上发表了题为Succinate drives gut inflammation by promoting FOXP3 degradation through a molecular switch的研究论文。该研究发现琥珀酸通过降低Treg细胞的核转录因子FOXP3并增加IL-17的表达来促进小鼠结肠炎。
体外研究表明琥珀酸降低了用于合成琥珀酰辅酶A的2-酮戊二酸脱氢酶复合物（OGDHc） ，包括 Ogdh 和 Dlst 的表达 。 随后，研究人员采用多种基因敲除小鼠证实Treg特异性敲除 Dlst 后，小鼠 出现 致死性的多器官炎症 ； Treg功能明显减弱，但 其 数量并未受明显影响，表明OGDHc影响Treg的功能而 非其 发育和增殖。
琥珀酰化是一种重要的 蛋白质 翻译后修饰 ， 通过将琥珀酰基 以共价键的方式 结合到蛋白质的赖氨酸残基， 从而 改变蛋白质的电荷和功能特性。相比于甲基化和乙酰化，琥珀酰化修饰能够引发更多蛋白质结构与功能的改变。研究人员 发现 Treg中FOXP3可以被琥珀酰化，并且证实琥珀酸促进由E3泛素连接酶STUB1介导的FOXP3 的K48 泛素化 ，从而加速FOXP3的降解； 而补充琥珀酰辅酶A能够 维持 FOXP3蛋白的稳定。
研究人员随后利用质谱检测鉴定出了FOXP3 主要 的赖氨酸琥珀酰化位点（K8和K263）。给以琥珀酰辅酶A处理后，K8和K263位点上的泛素化完全被琥珀酰化所取代， 而 将FOXP3的K8和K263突变为精氨酸（KDR）降低了FOXP3的琥珀酰化表达水平，表明琥珀酰化与泛素化之间存在相互竞争关系。琥珀酸能够抑制HEK293T-FOXP3细胞中的野生型FOXP3，而非FOXP3 KDR的蛋白表达。而 过表达 FOXP3 KD R 完全挽救了 Treg敲除 Dls t 后导致的缺陷的 免疫抑制 功能 ，表明琥珀酸 是主要 通过 调控 FOXP3蛋白的降解而 影响 Treg 的 功能。
研究创新点总结：1） 以结肠炎为例，该研究发现琥珀酸通过降低Treg中FOXP3的表达并增加IL-17的表达来促进炎症 ；2） 琥珀酸降低了用于合成琥珀酰辅酶A的2-酮戊二酸脱氢酶复合物（OGDHc）的表达 ；3） 在Treg中敲除OGDHc成员 Dlst 导致FOXP3表达降低、Treg功能受损以及严重的肠道炎症 ；4） 敲除Treg中 Dlst 降低了FOXP3的琥珀酰化，使FOXP3的赖氨酸残基 更易 于泛素化 ，进而导致 FOXP3蛋白质降解 ， Treg的免疫抑制功能减弱 。重塑 FOXP3 完全挽救了 由 Dlst 表达缺失而 导致的 缺陷的 Treg免疫抑制功能 。
该论文的第一作者为 美国西北大学访问学者、华中科技大学附属同济医院耳鼻咽喉-头颈外科 王海博士，共同第一作者为 华中科技大学附属同济医院耳鼻咽喉-头颈外科 胡丹青博士 后 ，美国西北大学房德玉教授、华中科技大学刘争教授和中山大学张雅娜教授为共同通讯作者。
https://www.nature.com/articles/s41590-025-02166-y
制版人： 十一
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