上海
食管鳞状细胞癌（ESCC）是一种常见的癌症，在东亚人群中尤为常见， 最新统计数据显示， 全球 ESCC 病例的一半以上发生在我国 。 目前， 对不可切除或转移性ESCC的常见治疗方法仍然有限，以全身性 化疗 为主，但总体预后较差， 中位生存期 仅 为 4至6个月 。
近年来，一系列ESCC人群的基因组或蛋白质组学研究 发现，分别发现了与ESCC发生发展相关的高频突变基因或异常表达蛋白，对相应人群的分子分型研究显示，ESCC人群可被定义为分子特征显著不同的多种亚型，且与不同的预后相关，提示ESCC较强的分子异质性。然而，上述基因组变异、蛋白异常调控与ESCC表型之间的机制仍不清楚。
2025 年6月1 1 日， 复旦大学丁琛， 复旦大学附属中山医院侯英勇， 上海交通大学医学院附属新华医院杨雯隽、赵建元， 复旦大学附属中山医院谭黎杰， 复旦大学秦钧团队 ，在 Sci. Transl. Med 在线发表题为
Proteogenomic characterization reveals
t
hat lipid droplet formation promotes
e
sophageal squamous cell cancer的 最新研究成果，利用以蛋白-基因组学为核心的高维度多组学技术系统阐述了ESCC发生发展过程中，体细胞基因组改变和环境暴露如何塑造了肿瘤细胞的分子表型并介导了肿瘤-免疫相互调控为ESCC人群的预后诊断与治疗干预提供了新的潜在靶点
本研究对 2 93 例ESCC手术样本进行了基因组- 转录组 -蛋白质组-磷酸化翻译后修饰组学检测，并与临床表型进行了关联分析。结果表明，ESCC中 12q13.13 扩增与高分化ESCC患者不良预后显著相关。基于中心法则原理，筛查定位于 12q13.13 的顺式调控基因， 发现上述区域扩增人群中， LYN 、 ACSS1 等 蛋白被异常高表达，并 介 导了包括脂肪酸代谢、JAK -STAT 等通路的异常激活，促进了ESCC肿瘤细胞的增殖与侵袭；同时，1 2 q 13.13 的扩增还导致编码于该段区域的角蛋白基因高表达，导致相应肿瘤呈现出高分化特征。上述过程解释了部分高分化ESCC患者预后较差的潜在分子机制。
对ESCC高频突变基因的筛查中，KMT 2 D（ H3K4 methyltransferase ）被发现属于高频突变基因，且突变人群预后相对良好。高维度蛋白调控网络分析表明，KMT 2 D突变后， 其 一系列 下游靶基因 表达下调。蛋白质组 学结果 表明，ESCC中， KMT 2 D靶基因 蛋白 水平越高，患者预后越差 。进一步的，研究团队比较了肿瘤与癌旁的分子表型，发现 上述靶基因 是ESCC肿瘤细胞特有的分子特征 。
为了进一步阐述ESCC人群的分子异质性，研究团队利用蛋白质组学数据进行了分子分型研究。结果表明，ESCC可被 非监督 划分为3个预后显著不同的亚型，其中预后最差的亚型，其基因层面表现为2号染色体短臂扩增。通过基因调控网络分析，发现2p染色体扩增与RXRA、RXRB转录因子蛋白水平上调显著相关，二者是PPAR信号通路的关键节点分子，后者参与 肿瘤细胞代谢模式 的 转化 。该结果提示 了 ESCC中遗传突变 介 导的 顺式基因调控导致 患者预后不良 的潜在机制 。
淋巴转移是恶性化ESCC的重要特征，为了探究ESCC淋巴转移的潜在机制，研究团队对队列中的淋巴结转移人群和无转移人群进行了对比，同时对部分原发灶样本和配对淋巴结转移 灶进行 了蛋白质组学、磷酸化 修饰组 学解析。结果表明，相比无转移人群，淋巴结转移人群8号染色体长臂扩增是一个显著的遗传学特征。高维度调控网络分析结果显示，8 q扩增导致其编码的 下游 基因 （ATAD 2 与ST 3GAL1 等） 表达上调 ，可能是ESCC淋巴结转移的潜在机制。而 转移灶与原发 灶的对比表明，二者发生磷酸化修饰的底物分子差异显著，KSEA分析表明，参与修饰的上游激酶也有显著不同 ： 在原发灶中， 非经典 Wnt 信号通路显著激活经典通路被抑制，而在淋巴结转移灶中，则呈现相反的趋势。该研究提示 Wnt 信号通路的代偿性转化可能在ESCC淋巴结转移过程中发挥了重要功能。
当前，免疫治疗已经开始在ESCC患者治疗中得到应用。为了探究ESCC队列免疫微环境的人群异质性，团队利用蛋白质组学数据进行了免疫细胞类型的解析和亚型分析。 结果表明，ESCC人群呈现出复杂的免疫微环境异质性，可被划分为5个亚型，其中高免疫细胞浸润的热肿瘤亚型、低肿瘤细胞浸润的冷肿瘤亚型和T细胞耗竭亚型尤为值得关注。T细胞耗竭亚型呈现出T细胞浸润 缺失但 DC、B - 细胞浸润的细胞微环境特征，同时肿瘤细胞呈现显著的 PPAR通路激活和MAPK信号通路激活的 特征。这提示 了ESCC肿瘤细胞分子表型与免疫微环境的潜在交互机制。
综上所述 ,本文通过多组学整合分析,深入阐明了ESCC发展的分子机制,为ESCC的精准诊断和个体化治疗提供了新的思路。
复旦大学人类表型组研究院专任 副研究员 秦兆宇 、 复旦大学附属中山医院 蒋冬先、北京生命组学研究院 于子涵、 复旦大学人类表型组研究院 李玲玲 、 复旦大学附属中山医院 徐文 浩 、徐晨、宋琦为本文的共同第一作者；复旦大学丁琛教授、 复旦大学附属中山医院 侯英勇教授、 上海交通大学医学院附属新华医院 杨雯隽教授、赵建元教授、 复旦大学附属中山医院 谭黎杰 教授、复旦大学生物医学研究院秦钧教授 为论文通讯作者。
http://doi.org/10.1126/scitranslmed.adt0214
制版人： 十一
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