投石问路：聚焦重度哮喘机制，探索治疗策略发展

导读：作为呼吸系统的常见疾病，哮喘可影响全球超3亿人口，其中约5%~10%为重度哮喘1。得益于对发病机制的深入了解，近年来，针对重度哮喘的各类创新疗法不断涌现，为临床应用提供了更多新的选择。本期内容围绕重度哮喘明显的异质性和复杂的病理生理学特点，以及在各类生物制剂创新疗法的引领下，其治疗策略的发展变迁历程展开讨论，以期深化广大临床医师对重度哮喘规范化诊疗策略的系统认知，助力临床实践。

异质性迷局

重度哮喘管理中的多维病理挑战

重度哮喘是哮喘患者致死和致残的主要因素，具有高度的疾病未来风险，也造成了巨大的社会和经济压力2。不仅如此，其显著的异质性和复杂的病理生理学特点也使得临床中的个体化精准治疗面临重重挑战。

气道炎症异质性明显

与轻中度哮喘相比，重度哮喘患者的气道炎症水平、气道上皮损伤通常均会更加严重，诱导痰中嗜酸粒细胞更加明显。气道上皮损伤促进白细胞介素-5(IL-5)、IL-4等细胞因子水平升高，进而促进嗜酸粒细胞成熟、活化和迁移，诱导成纤维细胞增殖及胶原合成、气道平滑肌细胞收缩引起气道反应性升高。上述细胞因子还进一步加剧气道炎症，形成恶性循环3。

气道重塑更为严重

与轻中度哮喘相比，重度哮喘的气道重塑出现更早也更为严重，上皮层及平滑肌层明显增厚，其外周血中可分化为肌成纤维细胞的成纤维细胞数量也明显高于一般哮喘患者。气道重塑使气道弹性下降，进而导致气流受限不可逆、肺功能下降3。

糖皮质激素反应性降低

重度哮喘患者还常伴有激素反应性降低，部分患者虽经充分的激素治疗，临床症状及肺功能等仍改善不佳，增加了治疗难度3。

未竟之路

内因型导向治疗策略的阶段性斩获与遗留桎梏

从发病机制出发，基于炎症模式的分子分型方法在重度哮喘管理中取得阶段性斩获

近年来临床中开始基于发病机制，根据重度哮喘患者Th2炎症的状态，提出了“内在表型”（简称内因型）的概念，为哮喘的个体化治疗架起了从基础到临床的桥梁4。并且，随着研究的深入，针对相关靶点开发的生物制剂创新疗法亦不断获批应用于临床，在重度哮喘的管理中取得了阶段性的斩获4。

图1.根据2型炎症的状态，哮喘疾病可分为T2型和非T2型5

成果初现，但挑战犹存：当前重度哮喘治疗的纵横之困

• 患者炎症通路繁杂且可发生重叠，亟待更广谱的治疗策略解决复杂病理

在发病诱因不同时，哮喘患者相关的炎症细胞分布和炎症因子种类十分不同。研究显示，近50%的哮喘患者同时存在T2和非T2混合炎症表型6。但当前我国临床已获批用于重度哮喘治疗的生物制剂多侧重于T2型重度哮喘，针对这一现状，我们应当如何突破，发展更广谱的治疗策略以应对复杂的哮喘病理机制？

• 重度哮喘常表现为多生物标志物升高，且水平随时间发生动态变化

免疫球蛋白E（IgE）、嗜酸性粒细胞（EOS）和呼出一氧化氮（FeNO）是当前临床中用于识别和管理高Th2型哮喘的三种炎症生物标志物。

根据我国多中心、队列研究（C-BIOPRED研究）结果显示7，多数重度哮喘患者同时存在bEOS和FeNO升高，55.9%的患者bEOS≥150cells/µL合并FeNO≥20ppb，38.7%的患者bEOS≥300cells/µL合并FeNO≥20ppb。国际严重哮喘登记处（ISAR）的数据也得出了类似结论8：在bEOS升高的患者中，有72%同时存在FeNO升高，62%同时存在IgE升高，总体而言，约60%的重度哮喘患者有≥2种生物标志物升高。

图2.中国重度哮喘人群生物标志物升高情况

图3.ISAR研究中重度哮喘人群生物标志物升高情况

此外，一项来自中日友好医院长达5年的随访研究，经过长期的纵向多重测量发现9：多数重度哮喘患者的bEOS和FeNO水平在过去5年发生动态改变。当bEOS的界值为300cells/μL时，有62%的患者bEOS水平在监测期间发生波动，仅16%的患者bEOS水平持续低于该界值，仅22%的患者bEOS水平持续高于该界值。如此种种，均使得临床中重度哮喘的精准化治疗面临严峻挑战。

顶端重构

跨表型广谱治疗的顶层设计革命

气道上皮细胞是气道的结构细胞，是机体与外界接触的第一道屏障，在受到变应原、污染物、感染或机械性损伤等刺激后可迅速释放TSLP、IL-25等气道上皮源性细胞因子，进而协调哮喘中的先天性与适应性免疫应答，是哮喘炎症级联反应的关键发起者和协调者10-11。

而TSLP、IL-25等气道上皮源性细胞因子位于气道炎症级联反应的顶端，在重度哮喘中构成了气道炎症的“信号放大器”，代表精准治疗潜在的重要靶点11。

TSLP

主要由上皮细胞产生，成纤维细胞、树突状细胞、巨噬细胞及肥大细胞亦可少量分泌，在哮喘的发生发展过程中，具有多方面的病理作用，包括：作用于树突状细胞，促进Th2细胞表型的成熟和IL-4、IL-5和IL-13的释放；促进黏液过度分泌；抑制IgA抗体的产生，进而削弱机体对病毒的抵抗力；诱导肥大细胞产生IL-5和IL-12；激活嗜酸性粒细胞；刺激肌成纤维细胞增殖和迁移，促进气道平滑肌增厚；诱导气道高反应性等10-11。

图4.上皮源性细胞因子TSLP引发炎症级联反应，导致重度哮喘发生发展的病理过程5

研究显示，与健康个体相比，哮喘患者的血清、痰液、支气管灌洗液和气道活检上皮层中TSLP水平升高，且与哮喘严重程度、AHR和急性发作风险呈正相关11。

IL-25

主要来源于束状细胞，在蛋白酶类变应原刺激下转录表达上调并释放，可通过促进杯状细胞增生和粘液过度分泌；诱导T2先天淋巴细胞产生IL-5和IL-13；增加内皮细胞VEGF的表达，进而增强哮喘相关的血管生成等病理生理过程参与哮喘的发生发展10。研究显示，IL-25可在病毒诱导的哮喘急性发作中发挥关键作用。

L-33

在病毒感染、氧化应激等情况下由上皮细胞释放，在哮喘发生发展过程中，具有驱动黏液化生；诱导ILC2产生IL-5和IL-13；改变肥大细胞表型和浸润等作用10-11。

综上，针对哮喘气道上皮源性细胞因子的新型生物制剂从级联反应顶部广泛抑制炎症，一方面可全面覆盖T2和非T2型哮喘，另一方面可同时调控T2型炎症的多个驱动因素，影响几乎全部生物标志物，有望解决当前重度哮喘治疗中面临的“交互炎症通路×动态生物标志物双重挑战”，代表了重度哮喘未来治疗的关键方向。

要点总结

• 重度哮喘具有显著的异质性和复杂的病理生理学特点，临床管理面临多维挑战。

• 重度哮喘常表现为多生物标志物升高，且水平随时间发生动态变化。炎症通路交织、生物标志物动态变化是当前重度哮喘治疗中面临的两大主要挑战。

• 气道上皮是重度哮喘炎症级联反应的“顶端驱动者”，靶向气道上皮源性细胞因子可突破表型限制，广泛改善2型炎症和非2型炎症哮喘的临床结局，代表了重度哮喘未来治疗的关键方向。

参考文献：

1.倪灏然,樊剑,朱星星,等. 重度哮喘诊治新进展[J]. 海军军医大学学报,2024,45(11):1327-1335.

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3.中国医药教育协会慢性气道疾病专业委员会, 中国哮喘联盟. 重度哮喘诊断与处理中国专家共识（2024） [J] . 中华医学杂志, 2024, 104(20) : 1759-1789.

4.李光辉,黄静,朱敏,等. 吸入性生物制剂在哮喘疾病中的开发进展及前景[J]. 中国临床药理学与治疗学,2024,29(4):406-414.

5.Menzies-Gow A. Respir Res. 2020;21(1):268.

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7.Zhang Q, et al. Clin Transl Med. 2022 Feb;12(2):e710.

8.Denton E, et al. J Allergy Clin Immunol Pract 2021;9:2680–2688.e7.

9.Li H, et al. World Allergy Organ J 2021;14:100547.

10.Russell RJ, et al. Eur Respir J. 2024;63(4):2301397.

11.Dorscheid D, et al. Mucosal Immunol. Published online March 26, 2025.

审批编号：CN-161121, 截止至2026-06-08；本材料由阿斯利康提供，仅供卫生专业人士参考，不用于推广目的

撰写：乐乐

审校：乐乐

排版：Atai

执行：Atai

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