6种主要靶器官毒性评价新方法的特征和优缺点

2025 年4 月10 日，FDA宣布计划逐步取消单抗及其他药物的动物实验要求。使用“新方法”（包括AI 计算模型、人类细胞系、类器官以及器官芯片系统等）替代动物实验。体外新方法（new approach methodology, NAM）指用于毒性测试的非动物替代方法，包括基于细胞的检测、计算机模拟、器官芯片等。尽管现有的器官模型仍无法完全代表真实器官，但它们可以针对特定的使用场景提供解决方案，以回答特定问题。关于具体场景的使用，前文已有介绍（），比如动物中缺少目标靶点的药物，即候选药物的靶点在动物中不表达或动物与人体靶点之间缺乏同源性，大多指生物药物（与FDA强调的单抗药物思路类似），这种情况没有合适的动物模型可用于评估靶点相关的毒性，NAM就派上了用场。又如存在种属交叉问题的靶点，可以用NAM数据与体内数据相互补充。其它如外来靶点、无法预测临床事件的药物，NAM对于脱靶毒性或毒性机制的研究也发挥重要作用。NAM其实已经包含在很多药物注册申报资料中，随着FDA、EMA关于动物试验替代方法开发的呼声，在非临床安全性评价过程中的作用越来越受到关注。

在NAM体外研究方法中，六种器官最受关注，在特定的应用场景使用最多，被认为是药物诱导毒性的主要靶器官。本文介绍下六种主要靶器官药物诱导毒性的基于复杂细胞模型的NAM特征、优点和缺点。

药物诱导毒性作用的六种主要靶器官主要指心、肝、肺、肾、胃肠道、中枢神经系统。

药物诱导的肝损伤（DILI）的严重程度可以从轻度肝酶升高到暴发性肝衰竭不等。肝脏是药物代谢的主要场所，因此对药物毒性高度敏感。

心脏方面，某些药物可导致心脏毒性，引发心律失常、心肌梗死和心力衰竭等疾病。

胃肠道方面，许多药物可导致胃肠道毒性，引发恶心、呕吐、腹泻和溃疡等症状。

肾脏负责许多药物及其代谢物的排泄，因此是药物毒性的常见靶器官。药物诱导的肾毒性可导致急性肾损伤、慢性肾病和其他肾功能障碍。

中枢神经系统方面，药物可影响大脑，导致神经毒性。

肺部方面，某些药物可导致肺毒性，引发肺纤维化、支气管炎和其他呼吸系统疾病。