Adv Sci丨刘莉团队：基于机器学习的非酒精性脂肪性肝病早期检测和预后分层标志物的开发与验证

非酒精性脂肪性肝病（ NAFLD ）已成为全球最常见的慢性肝病，其发病率不断上升，给公共卫生带来了巨大挑战。 NAFLD 不仅与肝病相关死亡率密切相关，还与心血管疾病、 2 型糖尿病和慢性肾脏病等肝外疾病存在显著关联。因此， NAFLD 的早期识别和预后风险评估将有助于疾病预防和个性化干预。

南方医科大学南方医院健康管理中心刘莉教授团队结合遗传与临床特征开发了集成多模态机器学习模型，并构建了NAFLD的数字定量标志物——ISNLD，以实现对NAFLD的早期识别，以及对NAFLD高风险人群发生严重肝脏疾病和肝外不良结局的风险进行分层评估。该研究成果 近日以Development and Validation of Machine Learning-Based Marker for Early Detection and Prognosis Stratification of Nonalcoholic Fatty Liver Disease为题，发表在 Advanced Science 杂志 。

研究内容

从英国生物银行（ UK Biobank ， UKBB ）纳入 36,490 名参与者，按照 8:2 的比例随机分为训练集和内部测试集；南方医院健康体检数据集的 9,007 名参与者作为外部测试集。

图1 研究设计

使用 LASOO 从 UKBB 与南方医院健康体检数据集中筛选了 217 个遗传特征，根据既往研究报道筛选了 10 个临床特征。整合上述特征构建了集成多模态机器学习模型，该模型由基础模块和融合模块组成（图2）。其中，基础模块包括 7 个独立运行的机器学习分类器（ LGBM 、 XGB 、 SVM 、 RF 、 ADB 、 LR 、 KNN ），这些分类器都并行运行，独立地预测输入特征，然后聚合这些预测结果。聚合结果传递至融合模块，该模块由单一的 LR 分类器构成，进一步处理基础模块的输出，以得出最终的预测结果。模型训练采用 5 折交叉验证方法，以提高模型的稳定性和泛化能力。

图2 集成机器学习模型架构

集成机器学习模型对于预测 NAFLD 表现出良好的预测能力，在训练集、内部测试集和外部测试集中的 AUC 分别为 0.843, 0.840, 0.872 ，显著优于 FIB-4 。

此外，基于模型生成的 NAFLD 概率，开发了 NAFLD 的数字定量标志物—— ISNLD ， ISNLD 的范围介于 0 到 1 之间，值越高表示患 NAFLD 及其相关疾病的风险越高。

根据预测 NAFLD 的最大约登指数（ 0.252 ）将人群分为 NAFLD 的低风险组和高风险组，在 NAFLD 高风险人群利用 ISNLD 进一步对肝内外不良结局的发生进行风险分层 。

在训练集中， ISNLD 预测 NAFLD 高风险人群发生严重肝脏疾病（ SeLD ）的 AUC 达到 0.787 。根据 ISNLD 四分位数将 NAFLD 高风险人群进一步划分为三个组：低危组（四分位数第一组）、中危组（四分位数第二、三组）、高危组（四分位数第四组）。累积发生曲线显示，随着 ISNLD 分组的升高， SeLD 的发病风险也相应增加（ P<0.05 ） 。 此外， Cox 回归分析结果表明，与低危组相比，高危组的 NAFLD 高风险个体发生 SeLD 的风险最高。内部测试集的结果与训练集一致 。

同样，随着 ISNLD 风险分组的升高， 2 型糖尿病、心血管疾病、慢性肾病等肝外不良结局的累积发病率也呈增加趋势 。同时，对 ISNLD 分组与相关不良结局进行了 Cox 回归分析，在调整了生活方式因素后，与低危组相比，高危组的 MASLD 高风险个体发生 2 型糖尿病、心血管疾病、慢性肾病等不良结局的风险最高 。

本研究使用集成多模态机器学习方法建立并验证了 NAFLD 的风险预测模型。集成模型的表现优于传统指标 FIB-4 ，表现出良好的预测能力，有助于 NAFLD 的早期筛查。基于模型预测概率分数提取了 NAFLD 的定量评分 ISNLD ，在 NAFLD 高风险人群中展现出对 SeLD 及肝外不良结局的良好风险分层能力， ISNLD 有望用于 NAFLD 高风险人群的肝脏及肝外并发症筛查与个体化风险评估，从而促进疾病预防和及时干预。

南方医科大学南方医院健康管理中心 刘莉 教授为这一研究成果的通讯作者，南方医科大学南方医院感染内科 肖芦山 为第一作者。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202410527

制版人：十一

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