郑州大学发布肝癌研究新成果：免疫抑制机制新发现，治疗靶点锁定

【导读】肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因，而乙型肝炎病毒（HBV）是其主要诱因。

6月4日，郑州大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“HLA-DR⁺ Tumor Cells Show an Association with a Distinct Immune Microenvironment and CD8⁺ T-Cell Exhaustion in HBV-Associated Hepatocellular Carcinoma”的研究论文，本研究中，研究人员发现 HLA-DR⁺肿瘤细胞是 HBV+HCC 的一个显著特征。这些肿瘤细胞独特地表达通常仅限于抗原呈递细胞的 MHC II 类分子，并与免疫检查点激活和 PD-L1 表达相关，可能有助于形成 HBV+HCC 特有的免疫抑制微环境。轨迹分析揭示了 HBV+HCC 中 CD8⁺ T 细胞分化途径的独特性，其特征为增强的耗竭和干细胞样表型。HLA-DR⁺肿瘤细胞与 CD8⁺ T 细胞的募集增加相关，并与 T 细胞耗竭相关，可能有助于形成抑制性肿瘤微环境。临床上，HLA-DR⁺肿瘤细胞的高比例与不良生存结果相关，尤其是当伴有 PD-L1 表达升高时，这表明 HLA-DR⁺肿瘤细胞可能作为 HCC 免疫治疗疗效的潜在预测生物标志物。总体而言，这些发现强调了 HLA-DR⁺ 肿瘤细胞是乙型肝炎病毒相关肝细胞癌（HBV+HCC）的一个显著特征，为这种疾病背景下可能的免疫抑制机制和免疫治疗的靶点提供了新的见解。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202502979

背景知识

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肝细胞癌（HCC）是全球重大的健康问题，也是最常见的原发性肝癌类型。慢性乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染是全球范围内导致肝细胞癌的主要原因，尤其是在高流行地区。此外，非乙非丙型肝细胞癌（NBNC HCC）与代谢综合征和非酒精性脂肪性肝炎的关联日益紧密，这反映了肝癌病因学格局的演变。尽管在早期检测和靶向治疗方面取得了近期进展，但由于肝细胞癌频繁复发、免疫逃逸以及针对复杂且异质性的肿瘤微环境（TME）的治疗存在挑战，其致死率仍然很高。

HLA-DR+ 肿瘤细胞可能作为免疫治疗的预测标志物

02

为评估 HLA-DR+ 肿瘤细胞在免疫治疗反应预测中的潜在临床效用，研究人员分析了 2020 年至 2025 年期间在河南省人民医院接受治疗的一组肝细胞癌（HCC）患者。这些患者接受了单独的抗 PD-1 免疫治疗或免疫治疗与靶向治疗相结合的治疗。乙肝病毒（HBV）阳性的 HCC 患者的客观缓解率显著高于丙肝病毒（HCV）阳性和非乙肝丙肝病毒（NBNC）的 HCC 患者。

为了从机制上理解这种差异反应，研究人员利用了一个包含有匹配免疫治疗结果的肝细胞癌（HCC）样本的空间转录组学数据集。对肿瘤特异性 HLA-DR 表达的定量分析显示，HBV+HCC 应答者表现出显著升高的 HLA-DR 水平（平均表达评分：2.8 ± 0.4），与 HBV+ 非应答者（1.4 ± 0.3，p < 0.001）和非乙非丙型肝细胞癌（NBNC）患者（1.1 ± 0.2，p < 0.001）相比差异显著。

这些发现确立了 HLA-DR+ 肿瘤细胞既是肝细胞癌（HCC）预后的指标，也是免疫治疗效果的潜在预测生物标志物。

肝细胞癌（HCC）中 HLA-DR+ 肿瘤细胞的临床意义及预后价值

结论

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这些发现提供了一个令人信服的生物学论据，证明将 HLA-DR⁺ 细胞作为治疗靶点具有合理性。研究人员认为这项研究是一个基础性资源，为未来机制研究奠定了坚实的基础，包括体外共培养系统和体内功能检测，以进一步阐明 HLA-DR⁺ 肿瘤细胞在乙肝病毒相关肝细胞癌中的免疫调节功能。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202502979

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