中药单体是如何发到10分+的？山东大学团队揭示中草药草豆蔻成分改善脂肪肝机制

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），包括其更严重的表现代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），造成沉重的健康和社会经济负担。Resmetirom是唯一被FDA批准专门用于MASLD和MASH的药物，迫切需要发现既有效又安全的药物，能够减少脂质积累并进一步逆转肝纤维化的进展。

桤木酮（Alnustone）是二芳基庚烷类化合物，传统中草药草豆蔻（Alpinia katsumadai Hayata）中的活性成分，已显示出一系列生物活性，包括抗炎、抗菌和抗癌特性。在二芳基庚烷类化合物中，姜黄素因其在MASLD和相关代谢紊乱中的治疗潜力而得到广泛研究和关注，然而未有研究探索过Alnustone在MASLD和MASH中的治疗效果。

2025年6月5日，山东大学妇幼与生殖健康研究院赵涵/张玉青团队在Adv Sci（IF=14.3）发表了题为“Alnustone Ameliorates Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease by Facilitating Mitochondrial Fatty Acid β-Oxidation via Targeting Calmodulin”的文章，揭示Alnustone通过靶向钙调蛋白（Calmodulin）促进线粒体脂肪酸β氧化，从而改善MASLD。

1、Alnustone改善各种MASLD/MASH模型的肝脂肪变性

作者首先研究了Alnustone在各种MASLD/MASH模型中改善肝脂肪变性的作用结果表明，Alnustone给药可有效降低血清三酰甘油水平，逆转肝脂肪变性，并减轻雄性和雌性MASLD小鼠的胰岛素抵抗，还能有效改善MASH小鼠中已建立的纤维化，而没有任何副作用（图1-4）。

图1 Alnustone减轻雄性和雌性小鼠HFD诱导的肝脂肪变性和胰岛素抵抗

图2 Alnustone可有效改善HFD诱导的MASLD小鼠的肝脂肪变性

图3 Alnustone减轻MCD诱导的MASH小鼠的肝脏脂肪变性、炎症和纤维化

图4 Alnustone减轻AMLN诱导的MASH小鼠的肝脂肪变性、炎症和纤维化

2、Alnustone促进线粒体脂肪酸β氧化

从机制上讲，肝脏脂质组分析和能量代谢测定显示Alnustone促进线粒体脂肪酸β氧化（图5-6）。

图5 Alnustone保护小鼠和人肝细胞免受脂质积累

图6 Alnustone通过促进线粒体脂肪酸β氧化来减少肝脏脂质代谢物

3、Alnustone直接靶向钙调蛋白发挥作用

采用有限蛋白水解-质谱法（LiP-SMap）并进一步验证，钙调蛋白（Calmodulin）被确定为Alnustone的直接分子靶标。Alnustone与钙调蛋白的Ca2+结合位点相互作用，导致胞质和线粒体Ca2+水平增加，并增强线粒体功能，而肝脏特异性钙调蛋白敲除消除了Alnustone的治疗作用（图7-8）。

图7 Alnustone直接与钙调蛋白结合导致胞质和线粒体Ca2+水平增加

图8 Calm1-3敲除消除Alnustone对肝脂肪变性和线粒体脂肪酸β氧化的治疗作用

4、钙调蛋白在临床MASLD/MASH样本中下调且与MASLD风险降低相关

最后，作者发现钙调蛋白在MASLD和MASH患者的人肝脏中下调，并且在遗传上与MASLD风险降低相关。这些发现确定了Alnustone是一种很有前途的天然化合物，并强调了钙调蛋白是治疗MASLD的靶点（图9）。

图9 钙调蛋白在MASLD人肝脏中的表达降低

总结

作者结合来自多个MASLD小鼠模型、肝细胞系统和人类MASLD发现的数据，作者发现Alnustone通过增强线粒体脂肪酸β氧化，作为治疗MASLD/MASH的有效天然化合物。进一步作者确定钙调蛋白/Ca2+信号通路是Alnustone增强线粒体脂肪酸β氧化的关键机制。结果表明 钙调蛋白是一个有前途的靶点，Alnustone是一种很有前途的天然治疗剂，通过靶向钙调蛋白来治疗MASLD/MASH（图10）。

图10 桤木酮靶向钙调蛋白促进线粒体脂肪酸β氧化改善脂肪肝

文献链接

https://doi.org/10.1002/advs.202411984

转自：药靶孺子牛，侵删！

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