西放百家｜树上有十个肿瘤，一枪打掉一个，请问还剩几个？——超越靶区的放疗效应

树上有十个肿瘤，一枪打掉一个，请问还剩几个？

——超越靶区的放疗效应

放疗，就是用放射线打击肿瘤，它当然打击的是靶区内的肿瘤，有啥讨论的？

不过，有时候，在受打击，不，我们习惯称受照射的肿瘤缩小时，没有受到打击的、靶区以外的肿瘤也缩小或消失了，我们称之为“远隔效应”。

嗯？有这等好事？

岂不是，树上有十只鸟，一枪打掉一只，请问还有几只？

是无声手枪吗？鸟的听力正常吗？老司机是想问：有十个散在的肿瘤，一枪打倒一个，剩下的九个都飞了？

不，剩下的九个肿瘤都消失了？

是的，这样的一个被打，不，被照射，剩下九个肿瘤也“烟消云散”的现象早就存在。只是在常规2Gy一次的放疗中很罕见，在大剂量立体定向放疗中要多一些了，仍然是“可望而不可及”的事。

（于金明院士在中华医学会第十四次全国放射肿瘤治疗学学术会）

2Gy一次的放疗是无声手枪吗？立体定向放疗是声音要大一点吗？把鸟儿“惊”飞了？这鸟，不，肿瘤，你的“听力”，不要如此迟钝啊。

飞吧，肿瘤君，离我远点！

你真不讨人喜欢，不过，医生们天天惦记你，有一句话叫“不怕什么偷，就怕什么惦记”，医生不是这个“什么”，但却是这个世界上最惦记你的人。

想你死！

把常规的2Gy一次放疗声音调大一点？哦，有可能吵到旁边的正常组织了，他睡不好要投诉的哟，找个人烟稀少的地方把声音调大，在这个地方调大声音就安全，允许一部分区域的肿瘤接受疗效更好的治疗。

这些迟钝的鸟，不，肿瘤，吃点“摇头丸”，兴奋起来，这些“摇头丸”还不少，只是什么时候吃？吃多少？是不是很昂贵？效果好不好？摇，要摇起来，摇垮肿瘤。

摇起来副作用大不大？这也很关键。

带着这些问题，我们来看纽约大学的一个很接地气的研究。纽约虽大，也就是临海的一个山坡坡，叫TOWN，城镇的意思，山顶叫上TOWN，哥伦比亚大学在那儿；下TOWN临海，临自由女神像，繁华；而纽约大学，在中TOWN。

话多了，这纽大(可能没这样简称)的研究真让人舒服，虽然只有四十几个病人，但设计挺周全的，所以，发表在顶级医学杂志柳叶刀上，这影响因子40多分的杂志，就是要我们大力传播这样的好研究。

（贾钰铭主任在四川省医学会第十五次放射肿瘤学术会）

与其他临床试验一样，选择的是晚期癌症，这才符合伦理要求，在肿瘤治疗研究中，有既定的标准方案是不允许随意尝试，只不过，入组的病人要有三个以上的可观察病灶。

为了说明不是化疗等药物的作用，刻意选择了化疗等药物治疗稳定或进展的病例，否则，本来研究放疗远隔效应，却成了化疗或内分泌治疗的直接作用。 然后，对病灶进行35Gy/10f的放疗，放完一个放第二个，观察没放的病灶是否也缩小，这没有放疗杀伤的、又没有化疗等药物效果的，应该就是放疗靶区以外的远隔效应观察点。

这么简单？不，还要在放疗的第二周起，注射GM-CSF，也就是粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，这不是单纯的提升放化疗过程中的中性粒细胞和巨噬细胞，而是针对肿瘤局部不断耗竭的淋巴细胞进行补充，叫“助燃”。

燃烧吧，淋巴细胞，面对肿瘤前赴后继地冲上去，书写你们激情燃烧的岁月！

GMCSF，这个粒、巨细胞集落刺激因子，就是淋巴细胞的“兴奋剂”。

在GMCSF的帮助下，以前单纯放疗罕有的“远隔效应”，居然有四分之一的病人出现了照射野外的病灶缩小，令医生们欢欣鼓舞！非常好。

缩小有什么意思？意思大极了。无远隔效应的病人，中位存活的时间是8个多月，而出现远隔效应的病人，中位存活的时间居然长达20个月，差别巨大。

8个月 PK 20个月，这简直是巨大的诱惑，预示着免疫放疗的时代来临，我们要做的是，验证这样的并不复杂的研究，寻找更好的“助燃”药物，让1/4的远隔效应比例，多一点，1/3？1/2？这需要医生和病人共同努力，完成这一“革命性”的探索。

试想，一位肺癌骨转移的病人，我们平时就是行30Gy/10f的放疗，与柳叶刀的研究剂量差别不大，如果也能在部分病人中产生远隔效应，放疗完骨转移病灶，达到了预期的止痛目的，复查一下胸部CT，肿块也明显缩小了，那皆大欢喜，而且，一次次复查，病情都很稳定，那多好！

本来骨转移的放疗剂量仅仅是止痛，不追求肿瘤的控制，在出现远隔效应的病例中，放疗部位的疗效也明显提高，可能从单纯的止痛，进一步成为明显的局部控制，在不增加放疗剂量、不增加毒副作用的前提下，何乐而不为？

（于金明院士在中华医学会第十四次全国放射肿瘤治疗学学术会）

只是，可能多数病人没有同步使用“助燃”的GMCSF，有时，即使白细胞下降，也还有GCSF的选择，而后者成分中缺乏刺激巨噬细胞的作用，可能“助燃”的作用要低一些，我们以前在常规治疗骨转移时，也没有主动追求所谓的远隔效应。

这个“助燃”，作用点是淋巴细胞而不是粒细胞，粒细胞多了不好，在研究粒细胞/淋巴细胞比值时，4是不好的，也就是说，淋巴细胞增高代表免疫力强，而有时粒细胞增高代表炎症重，有远隔效应的病人往往粒/淋比值低，而疗效不好的病人多为粒/淋比值高。

一个“三大常规”里面的粒/淋比值，居然在一定程度上成为疗效的预测因素，这提示我们，在精准医学、基因测序的时代，一些“基础”检验，并不落后，值得重视。

（于金明院士在中华医学会第十四次全国放射肿瘤治疗学学术会）

远隔效应，即放疗靶区以外的效应，我们在思维上，也应该有一定的跨越，如果是按部就班，刻板而为，远隔效应在没有充分准备的前提下，只能是罕见，可望而不可及！

在一些看起来以前仅仅是“姑息”性放疗的治疗，刻意地加上GMCSF，四分之一的病人出现了放疗野以外的远隔效应，即肿瘤缩小，而且带来几乎三倍的生存时间，这强烈地诱惑医生选择更好的“助燃”措施，胸腺肽α-1行不？这是提升和增强淋巴细胞的药物啊？改善微环境的抗血管生成药物行不？PDL-1？埃克替尼？甚至价廉物美的沙利度胺，这都是好药啊，能不能增加远隔效应，能增加多少远隔效应的比例？

看的见的放疗野外病灶缩小了，看不见的亚临床病灶呢？是不是放疗靶区可以“小”一点？体内循环肿瘤细胞也少一点，有一部分病人不复发了？

“碰”的一枪打过去，树上还有几只鸟？

还有没飞走的，再来一枪，不知第几枪，才能轰走这些迟钝的肿瘤君？这些，都需要我们不断地探索研究。

作者：贾钰铭（宜宾市第二人民医院）

审核：董昱 研究员（四川省西部放射治疗协会）

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