张惠杰团队发表SGLT2抑制剂治疗代谢功能障碍相关脂肪肝炎成果

代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）影响了全球超过5%的成年人，MASH患者的心血管疾病、肾脏病、糖尿病、肝细胞癌、肝外癌症等风险均显著增加，预计在未来十年MASH将成为全球范围内肝移植的第一大适应症。因此，MASH的治疗药物开发已经成为全球代谢领域的研究热点。钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂是一种广泛用于治疗糖尿病、心衰和慢性肾脏病的药物，已有的临床证据显示SGLT2抑制剂能够改善MASH相关的一系列无创标志物，提示SGLT2抑制剂是MASH的潜在治疗药物。

在MASH发病过程中，免疫细胞扮演关键的角色。南方医科大学南方医院张惠杰教授及其团队前期在动物和细胞模型中揭示了SGLT2抑制剂通过促进肝脏CD+8 T细胞的酮体合成，抑制CD+8 T细胞的活化，从而减轻MASH的发生。该研究成果为SGLT2抑制剂作为“老药新用”的治疗策略提供了一个重要的科学依据（Cell Metabolism 2024，Cell Metab | 张惠杰/杨魏/李晋合作揭示靶向酮体代谢改善非酒精性脂肪性肝炎的机制）。张教授团队进一步进一步通过多中心随机对照临床试验（DEAN Trial：NCT03723252），评估了SGLT2抑制剂治疗MASH的临床疗效。

2025年6月4日，张惠杰教授团队在British Medical Journal 上发表了题为Effect of dapagliflozin on metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: multicentre, double blind, randomised, placebo controlled trial的原创性临床研究成果。该研究首次通过多中心、双盲、随机、安慰剂对照临床研究进一步证实，SGLT2抑制剂能够有效治疗MASH。该项研究为首个以肝脏病理为结局的SGLT2抑制剂治疗MASH的安慰剂对照临床试验，有望造福广大MASH患者。

该项研究在中国6家中心开展，共纳入154例肝活检病理确诊MASH的成年患者，根据基线是否为糖尿病分层，按1:1的比例随机分为SGLT2抑制剂组（达格列净，10 mg 口服1/日）和安慰剂组，干预48周。研究主要终点为MASH改善（肝脏病理NAFLD活动性评分降低≥2分或总分≤3分，且纤维化无恶化）。关键次要终点包括MASH逆转（气球样变评分0分，小叶内炎症0-1分，且纤维化无恶化）、纤维化改善（纤维化评分下降至少1分，且MASH无恶化）等。SGLT2抑制剂组53%的患者达到主要终点，显著高于安慰剂组的30%（RR 1.73，95%置信区间[CI] 1.16至2.58，P=0.006）；MASH逆转率（23% vs. 8%，P=0.01）和纤维化改善率（45% vs. 20%，P=0.001）同样显著优于安慰剂组。此外，SGLT2抑制剂的体重、腰围、血压、糖脂代谢等指标的改善程度也明显优于安慰剂组。两组间不良事件的发生率无明显差异。

综上所述，该项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的临床研究表明，SGLT2抑制剂（达格列净）干预48周可有效改善MASH患者的肝脏病理结局，且在心血管-肾脏-代谢综合征等方面有潜在获益，为当前的MASH临床实践提供了来自中国的高质量循证医学证据，有望影响MASH防治指南。

广东省精准医学应用学会糖尿病分会主任委员、南方医科大学南方医院内分泌代谢科张惠杰教授为本论文的独立通讯作者，南方医科大学南方医院内分泌代谢科博士后林嘉扬、博士生黄燕、许冰燕、黄俊霖，温州医科大学附属第一医院顾雪疆教授，南方医科大学珠江医院孙嘉教授为本论文的共同第一作者。