Cell Reports丨开发AI模型高效挖掘天然抗菌肽，助力新型抗菌肽发现

在全球抗生素耐药性危机日益加剧的当下，天然抗菌肽（ Antimicrobial Peptides, AMPs ）以其广谱、快速、低耐药的杀菌机制，正成为替代传统抗生素的理想候选。然而，天然 AMP 种类繁多、结构复杂，其在微生物基因组中的分布与机制研究长期面临巨大挑战。

近日，之江实验室联合上海科技大学、浙江大学医学院 、同济大学 等机构，在国际期刊Cell Reports发表题为Unveiling the evolution of antimicrobial peptides in gut microbes via foundation-model-powered framework的研究论文，报道了一项由人工智能驱动的AMP-SEMiner模型框架（ Antimicrobial Peptide – Structural Evolution Miner ）。该AI框架基于蛋白语言模型（ Protein Language Models, PLMs ），结合序列、结构和进化多模态信息，成功在宏基因组中高通量发现并解析数百万条潜在抗菌肽，为新型天然AMP的研究和开发开辟了新路径。

一、 文章要点总结

• 开发新一代 AMP 挖掘框架 AMP- SEMiner ：融合 PLM 残基级预测、结构聚类、 HMM 进化搜索和分子模拟，首次实现 AMP 的系统性多层次解析。

• 预测出约 160 万条全新抗菌肽候选：覆盖人类、动物和土壤等多种 微生物环境 ，其中超 91% 为此前未在数据库中记录的全新序列。

• 实验验证效果显著： 20 个候选中有 9 个表现出明确抗菌活性，其中 5 个的抗菌能力优于现有抗生素。

• 揭示抗菌肽的进化规律：在人类肠道微生物组中发现抗菌肽家族具有明显的保守与适应性进化特征。

• 发布 MAG- AMPome 在线数据库 （ https://mag-ampome.aigene.org.cn ） ：向全球开放访问，提供 超 160 万 个潜在抗菌肽 序列、结构与功能注释信息，支持科研与新药开发。

二、 人工智能赋能生物学：从序列到功能的全流程分析

研究团队将深度学习中的蛋白语言模型用于抗菌肽残基级识别，不再局限于传统小开放阅读框（ smORF ）检测方法，可识别嵌套于大蛋白中的“加密”抗菌肽。 AMP- SEMiner 进一步集成了 AlphaFold2 结构预测、 FoldSeek 结构聚类及进化同源搜索，实现了从序列 → 结构 → 功能 → 进化的闭环解析。

三、 实验 + 计算双轮驱动，验证抗菌机制

团队对代表性候选肽进行了多轮体外实验，包括最小抑菌浓度（ MIC ）测定、细胞毒性与溶血性测试，以及分子动力学模拟，发现多个肽可通过破坏细菌膜结构发挥杀菌作用，并表现出良好的生物安全性。这为下一代抗生素研发提供了“高效 + 安全”的分子基础。

四、 发现全新“加密”抗菌肽家族

研究中挖掘出多个源自功能未知蛋白的加密抗菌肽，例如 AMP_c423 和 AMP_c13837 。以 AMP_c423 为例，其基因上下游具有典型 次生代谢产物合成基因簇前体 特征（ 包含 PqqD 与肽酶 S24 ），且大部分同源序列被预测拥有信号肽，提示其可能通过特定酶加工后释放成熟抗菌肽。

五、 揭示 AMPome 的保守与适应性进化

研究团队系统分析了人类肠道微生物组中的 AMPome ，发现抗菌肽家族在不同人群中呈现“保守性 + 适应性”并存的进化模式。例如， AMP_c423 在现代和古代 人类（距今 1~ 2 千年） 肠道微生物组中均稳定存在，表现出显著保守性；而 AMP_c159744 则主要分布于现代中国人群肠道微生物中，显示出对特定环境或饮食习惯的适应性演化。这一发现为我们理解微生物群体进化与 AMP 功能提供了新视角，也为开发地域或个体定制化抗菌肽药物提供了理论依据。

AMP- SEMiner 展现了 AI 在生命科学中的潜力。其挖掘能力、实验验证率及对进化机制的 探索 ，使其成为面向下一代抗菌药物研发的重要工具。未来， AMP- SEMiner 有望在感染控制、个性化医疗、肠道微生态调控等多个领域持续发力，推动精准抗菌时代的到来。

该工作由 之江实验室郑进芳 / 王二成团队和上海科技大学及 浙江大学医学院附属第一医院 黄行许教授团队联合开发。之江实验室 李文慧 、黄柏成和郭蒙浩 为 该论文 第一作者 。

开放数据库：MAG-AMPome(https://mag-ampome.aigene.org.cn/)

AMP-SEMiner模型代码：https://github.com/zjlab-BioGene/AMP-SEMiner

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.115773

制版人：十一

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