上海
多聚谷氨酰胺（polyQ）疾病是一类由单基因突变引起的神经退行性疾病。长期以来，已知的polyQ疾病共有九种，包括亨廷顿舞蹈症（Huntington's disease）以及多种脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxia，SCA）亚型【1,2】。2023年，研究者鉴定出一种新的SCA亚型——SCA51，被确认为第十种polyQ疾病。该病由编码转录因子THAP11的基因一号外显子中CAG重复序列的扩增突变引起。SCA51患者表现出小脑萎缩，临床症状包括步态不稳、构音障碍等【3】。目前，突变的THAP11如何引发这些病理特征仍尚不清楚。
2025年6月3日，暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院 杨甦/李世华 和湘雅医院 江泓 团队在 Journal of Clinical Investigation 在线发表题为
Mutant THAP11 causes cerebellar neurodegeneration and triggers TREM2-mediated microglial activation in mice的研究论文。研究团队通过腺相关病毒（AAV）注射和基因敲入技术构建了表达突变THAP11的小鼠模型，发现该突变主要通过获得性功能 (gain-of-function) 机制，导致小鼠出现小脑特异性神经元死亡。进一步研究表明，突变THAP11通过异常的转录调控激活TREM2 信号通路，从而驱动小胶质细胞介导的神经炎症反应并诱发神经元死亡。本研究不仅首次构建了SCA51动物模型，为后续机制研究和药物筛选奠定了基础，也揭示了TREM2介导的小胶质细胞活化在 polyQ 疾病中的关键作用，为相关疾病的治疗提供了新的潜在靶点。
研究团队通过多维度实验揭示了SCA51的致病机制：首先，THAP11在小鼠和食蟹猴的小脑这一SCA51核心病变区域中显著富集，且其表达水平在脑发育过程中呈现年龄依赖性的下降趋势，但在成年小鼠和猴脑中仍可检测到稳定表达，提示THAP11不仅是早期神经发育的关键调控因子，其功能还可能延伸至成年神经系统的稳态维持；其次，成年期敲低内源性THAP11未导致神经元死亡，提示SCA51的致病机制可能并非源于 THAP11的功能丧失（loss-of-function），而更可能与其获得性功能异常有关；接着，研究人员利用AAV介导的基因递送技术，在小鼠的小脑和纹状体中分别表达THAP11-29Q和THAP11-47Q，发现突变THAP11-47Q在小脑中形成大量核内聚集体，诱导小脑浦肯野细胞（Purkinje cell）选择性变性并出现运动障碍表型；最后，通过RNA测序发现，表达突变THAP11-47Q的小脑样本中，小胶质细胞激活相关基因（如TREM2、C1qA、C1qC、Cle7a）表达显著升高，该现象在新构建的THAP11-47Q基因敲入小鼠模型中得到了验证。敲除TREM2基因或使用小胶质细胞清除剂PLX5562可显著缓解突变THAP11导致的神经毒性。
综上所述，本研究通过构建 SCA51 转基因动物模型，深入探讨了突变THAP11引发神经退行性变的分子机制。研究发现，成年脑内THAP11基因敲低并未引起显著的神经元丢失，这一关键结果为开发基于THAP11表达调控的靶向治疗策略提供了理论依据。更为重要的是，突变THAP11-47Q在小鼠脑内诱发典型的蛋白聚集以及小脑特异性的神经退行性病变，使SCA51成为研究神经退行性疾病中选择性易感机制的理想模型。本研究还首次揭示了 TREM2 介导的小胶质细胞活化在polyQ疾病中具有特异性，其激活模式和致病效应呈现明显的疾病背景依赖性。这一创新性发现不仅拓展了对神经退行性疾病免疫调控机制的理解，也为相关疾病的免疫干预治疗提供了新的思路和潜在靶点。
暨南大学博士研究生 阮愕舒 、 林静潘 和湘雅医院 陈召 副研究员为论文的共同第一作者 ； 杨甦 研究员、 李世华 教授、 江泓 教授为共同通讯作者。
https://www.jci.org/articles/view/178349
制版人： 十一
参考文献
[1] Orr HT, and Zoghbi HY. Trinucleotide repeat disorders.Annu Rev Neurosci.2007;30:575-621.
[2] Lieberman AP, Shakkottai VG, and Albin RL. Polyglutamine Repeats in Neurodegenerative Diseases.Annu Rev Pathol.2019;14:1-27.
[3] Tan D, Wei C, Chen Z, Huang Y, Deng J, Li J, et al. CAG Repeat Expansion in THAP11 Is Associated with a Novel Spinocerebellar Ataxia.Mov Disord.2023;38(7):1282-93.
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