2025 ASCO | 沈琳教授：新型靶向HER2单抗HLX22挑战HER2阳性晚期胃癌一线治疗，III期研究设计关键解析

2025年5月30日～6月3日，2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国芝加哥盛大举行，来自全球的肿瘤领域专家齐聚一堂，共同探讨前沿进展。其中，一项由CSCO胃癌专委会主任委员沈琳教授与NCCN胃癌与食管癌专委会主席 Jaffer A. Ajani教授牵头开展的头对头国际多中心III期研究（HLX22-GC-301）披露了研究设计[1]，这项研究旨在探索新型HER2单抗HLX22联合曲妥珠单抗和XELOX比较当前一线标准治疗（曲妥珠单抗+XELOX±帕博利珠单抗）用于HER2阳性晚期胃癌患者的疗效与安全性。相关II期研究阳性结果也同步于ASCO大会更新，引起了中外学者的广泛关注。值此良机，医脉通诚挚邀请研究leading PI沈琳教授接受采访，盘点HER2阳性胃癌诊疗现状，分析HLX22研究进展并展望其临床应用前景。

Q1. 作为胃癌治疗的重要靶点，HER2 靶向策略在胃癌治疗中不断迭代。请您介绍下该治疗领域研究进展？

沈琳教授

胃癌是我国特发的高发肿瘤，每年全球新发病例达97万[2]，其中约三分之一患者处于晚期或术后复发转移状态，这部分患者的治疗以药物治疗为主。2010年的ToGA研究是HER2阳性晚期胃癌治疗中的里程碑式研究[3]，首次证实抗 HER2 治疗联合化疗一线治疗可显著改善 HER2 阳性晚期胃癌患者的预后，然而后续多项探索折戟沉沙，直到近年帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗方案的KEYNOTE-811研究[4]出现，胃癌领域靶向HER2治疗的探索终于走出泥潭。然而，KEYNOTE-811研究中PD-L1 CPS<1亚组患者未能取得显著生存获益，提示并非所有患者均能从靶免联合中获益。抗体偶联药物（ADC）同样开启在一线治疗中的可行性探索，其相关不良反应问题仍值得持续关注。

因此，学界一方面制定针对HER2高表达/中表达/低表达患者的分层治疗策略，另一方面也在持续挖掘研发新型药物，以期进一步改善患者预后。总体看来，对HER2靶向治疗的探索是胃癌领域内临床探索的“领头羊”，势头活跃。

Q2. HLX22的作用机制与其他HER2靶向药物存在明显差异，基于现有临床数据，HLX22联合方案可能在哪些治疗维度为患者带来新的突破？

沈琳教授

HLX22作为新型HER2单抗，其作用机制与其他 HER2 靶向药物存在差异，主要表现于结合表位不同，因此HLX22在与曲妥珠单抗联用时，可与曲妥珠单抗同时结合HER2胞外亚结构域IV，促进HER2同源二聚体及HER2/EGFR异源二聚体的内吞（将HER2的内吞提高40%-80%) 和降解，从而产生更强的HER2及EGFR通路抑制效果。

HLX22的研发已历I期与II期，III期头对头国际多中心临床研究正在全球范围内开展，并已在中国、日本、澳大利亚完成首例受试者给药。本届ASCO大会披露的II期临床研究更新数据[5]显示，截至2024年12月6日，HLX22组（28.5个月）与对照组（28.7个月）随访时间均已超28个月，但中位无进展生存期（PFS）仍未达到（对照组与历史数据相当，为8.3个月，HR=0.2），降低了80%疾病进展风险，试验组的24个月PFS率达到了54.8%（对照组17.5%），提示最终中位PFS将超过2年。此外，两组客观缓解率（ORR）分别为87.1% vs 80.6%，中位持续缓解时间（DoR）分别为未达到 vs 9.7个月（HR=0.2），且中位OS未达到vs 16.4个月（HR＝0.6），提示中位OS同样将超过28个月，有望赶超当前一线治疗方案，前景可期。

Q3. 在2025 ASCO大会上，您和您的团队带来了一项比较HLX22联合曲妥珠单抗及化疗一线治疗HER2阳性晚期胃癌的国际多中心III期头对头临床研究设计，能否请您结合临床需求，分享该研究的设计亮点？

沈琳教授

这项研究设计中有三大亮点。首先，这是一项国际多中心头对头随机双盲研究，以当前一线标准治疗（曲妥珠单抗+XELOX±帕博利珠单抗）作为阳性对照，试验组采用HLX22联合曲妥珠单抗和XELOX方案，直接挑战现有HER2阳性胃癌治疗标准。研究计划纳入全球五大洲550例患者，人群种族与地域趋于多样性，为个体化治疗积累跨区域循证依据，增强研究结论的广泛普适性。其次，该研究采用基于生物标志物的精细化分层策略：依据PD-L1 CPS评分将患者精准分为三个亚组（CPS＜1、1≤CPS＜10和CPS≥10）；同步通过标准化免疫组化检测区分HER2表达异质性（IHC 3+和IHC 2+）。另外，HER2信号异常是HER2阳性患者的核心驱动因素，基于此，本研究选择优先靶向HER2通路，未纳入免疫治疗，以明确HLX22的协同治疗价值。最后，本研究突破传统跟随式研发路径，基于中国研究者主导的前瞻性II期临床数据设计并开展全球多中心III期研究，美国、日本等国际专家共同参与。“中国证据驱动全球研究”的模式，不仅彰显了“中国智造”药物在跨国肿瘤研究中的主导地位，更为本土创新药国际化树立了实践范本。

HLX22-GC-301 研究设计

Q4. 您如何评价HLX22在胃癌治疗中的潜在临床价值和意义？其在未来向其他HER2阳性实体瘤领域拓展的潜力如何？

沈琳教授

HLX22作为具有差异化作用机制的靶向HER2单抗，通过精准阻断HER2信号通路，有望为临床治疗提供新选择。II期研究已证实其良好的疗效与安全性，当前III期研究若验证其一线治疗优势，将填补HER2阳性胃癌中HER2双靶向治疗空白，并有望延伸至新辅助治疗领域。目前，该药物已获美国FDA、欧盟EC孤儿药资格认定用于胃癌治疗，凸显其临床价值。

更值得关注的是，基于独特的作用机制，HLX22已展现出泛瘤种治疗潜力。继胃癌领域的突破性探索后，目前，HLX22与德曲妥珠单抗的联合疗法正在乳腺癌领域开展相关研究。本次III期研究若取得阳性结果，不仅可能重塑HER2阳性胃癌的治疗格局，更将为其他实体瘤的靶向治疗提供范式参考。

总结

HER2阳性胃癌的精准治疗历经十余年发展，持续探索为患者带来更长生存的治疗模式。HLX22作为新型靶向HER2单抗，与经典的曲妥珠单抗具有协同作用，在II期临床研究中显示了出色的疗效和可控的安全性，基于此，正在进行的III期临床研究将有望推动该领域一线治疗变革，为其他HER2阳性实体瘤的治疗提供参考，值得期待。

专家简介

沈琳 教授

北京大学肿瘤医院

• 北京学者、北京市突出贡献专家、国家重点研发计划慢病专项首席科学家

• 消化肿瘤内科主任、I期临床病区主任

• 实体瘤细胞与基因治疗北京市重点实验室主任

• 历任北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长

• 中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员

• 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员

• 中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会前任主任委员

• 中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会主任委员

• 中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员

• 中国女医师协会副会长、临床肿瘤专业委员会主任委员

• 长期致力于消化道肿瘤精准治疗与转化研究、抗肿瘤新药临床研究

参考文献：

[1] Jaffer Ajani, et al. A randomized, double-blinded, international phase 3 trial comparing HLX22 in combination with trastuzumab and chemotherapy versus trastuzumab and chemotherapy with or without pembrolizumab for first-line treatment for HER2-positive locally advanced or metastatic G/GEJ cancer. 2025 ASCO. TPS4206.

[2] Bray F, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2024, 74(3): 229-263.

[3] Van Cutsem E, Bang Y J, Feng-Yi F, et al. HER2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer[J]. Gastric cancer, 2015, 18: 476-484

[4] Janjigian YY, et al. KEYNOTE-811 Investigators. Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: interim analyses from the phase 3 KEYNOTE-811 randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2023 Dec 9;402(10418):2197-2208.

[5] Jin Li, et al. Updated results of HLX22 plus trastuzumab and XELOX for first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)–positive locally advanced or metastatic gastric/gastroesophageal junction cancer (G/GEJC). 2025 ASCO. e16021.

审校：Amaia

排版：Zelda

执行：Zelda

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