Nature：四川大学华西医院陈大年一作，提出易癌变细胞关键标志物

来源：丁香学术

致癌突变在正常人体组织中广泛存在，类似地，在嵌合体小鼠中，携带致癌病变的细胞也能在成年组织中正常存在而不引发癌变。尽管致癌突变普遍存在，但大多数细胞并未发展成肿瘤，这表明机体存在一种「逃逸机制」，使得这些细胞能够避免癌变。

肿瘤通常具有一系列标志性特征（hallmarks），如肿瘤抑制基因（如 Rb、p53）的缺失会通过凋亡、衰老或免疫监视等机制阻止肿瘤发生。然而，这些标志物并未完全解释为何某些细胞会癌变而其他细胞不会。因此鉴于肿瘤发生发展的复杂性，探索其他机制证明细胞对癌变的易感性十分重要。

2025 年 4 月 30 日，来自四川大学华西医院的陈大年教授作为第一作者，联合加拿大多伦多西奈山医院卢恩菲尔德-塔伦鲍姆研究所（LTRI）的高级研究员 Rod Bremner 及其团队，在国际知名期刊Nature上发表了题为

「Cell cycle duration determines oncogenic transformation capacity」

图源：Nature

该论文首先通过提出假设：总细胞周期持续时间（Tc）可能是一个关键的易癌变和抗癌变的区分标志物，然后选择视网膜母细胞瘤作为初始研究模型，因为该模型具有明确的癌变起源细胞和相对清晰的肿瘤发展路径，通过基因编辑技术（如 Cre-loxP 系统）在特定细胞系中引入或删除致癌突变，同时操纵 SKP2、p27 和 CDKs 等细胞周期调控蛋白，观察对肿瘤发生和细胞周期的影响。

该研究团队经过基因编辑、细胞周期分析、肿瘤发生监测等实验验证，结合 Kaplan-Meier 曲线分析肿瘤发生率；通过单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）分析不同基因型视网膜细胞的转录组变化；使用 EdU–BrdU 双标记法测量细胞周期持续时间（Tc）和 S 期持续时间（Ts）等综合分析实验数据。结果证明了在视网膜母细胞瘤模型中 Tc 作为癌变易感性标志物的有效性，发现易癌变的细胞系（如视网膜母细胞瘤的起源细胞）具有较短的 Tc，而抗癌变的细胞系则具有较长的 Tc。

进一步探讨 SKP2–p27–CDK 轴在细胞周期调控和肿瘤抑制中的作用机制，发现通过操纵这一信号轴可以延长 Tc 并抑制肿瘤发生，且这一效果独立于细胞凋亡、衰老、免疫浸润等经典的肿瘤抑制机制。

该团队进一步将研究扩展到垂体癌和肺癌等其他肿瘤模型中，验证 Tc 作为癌变易感性标志物的普遍性。发现无论致癌驱动因素（如 Rb 失活、Kras 激活等）或组织类型如何，Tc 始终能够区分易癌变和抗癌变的细胞系。缩短 Tc 可能通过增加 CDK2 活性促进细胞周期快速推进，而延长 Tc（如通过抑制 SKP2 或 CDK）可迫使细胞退出增殖状态，模拟抗肿瘤细胞的特性。

综上所述，该研究提出 Tc 作为区分易癌变和抗癌变细胞系的关键标志物，并阐述 SKP2–p27–CDK 轴在细胞周期调控和肿瘤抑制中的重要作用。研究结果提示，通过调节细胞周期调控蛋白（如 CDK 抑制剂）来延长 Tc，可能是一种有效的肿瘤预防策略。这一发现对肿瘤发生机制的理解、肿瘤预防策略开发以及个性化医疗发展的重要意义。

参考文献：

Chen D et al. Cell cycle duration determines oncogenic transformation capacity. Nature. 2025 March 25.

通讯作者：

Rod Bremner 是国际知名的癌症生物学与眼科疾病研究专家，现任加拿大卢宁菲尔德-坦南鲍姆研究所（Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute, LTRI）的高级研究员，同时担任多伦多大学（University of Toronto）的教授。他的研究聚焦于肿瘤抑制机制、视网膜发育与疾病（如视网膜母细胞瘤）以及细胞周期调控。在

《Nature》《Cancer Cell》《Genes & Development》

图片来源：各期刊、图虫创意

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