肿瘤微环境中影响T细胞功能的诱导物和效应物

引言

在过去的几十年里，我们对癌症的理解发生了根本性的变化。我们现在认识到，癌症不仅仅是一种疾病，而是一个复杂的生态系统，涉及广泛的非癌细胞及其在肿瘤内的无数相互作用。肿瘤微环境（TME）能够逃避T细胞介导的免疫反应。值得注意的是，大多数TME细胞类型，包括癌细胞、成纤维细胞、髓系细胞、血管内皮细胞和周细胞，都可以被刺激以启动免疫调节程序。这些程序涉及通过细胞因子、生长因子、免疫检查点和代谢物影响CD8+和CD4+T细胞活性的调节诱导剂（信号输入）和功能效应器（信号输出）。

一些信号针对特定的细胞类型，而另一些信号，如转化生长因子β（TGF-β）和前列腺素E2（PGE2），则具有广泛的多效性作用。作为输入信号，它们在大多数TME细胞类型中触发免疫抑制程序；作为输出信号，它们直接抑制T细胞，并调节其他细胞以增强免疫抑制。这种功能多样性和冗余性对肿瘤免疫逃逸的治疗靶向性提出了挑战。从根本上说，旨在消除T细胞活性的监管程序的共性，以及TME细胞之间的旁分泌信号，表明许多正常细胞类型都具有潜在的功能来防止不适当的免疫攻击。这种内在能力显然在整个TME中得到了利用，使肿瘤能够逃避免疫破坏。

一、肿瘤细胞

基因突变和表观遗传学改变的癌细胞是肿瘤发生、恶性进展、治疗耐药性和免疫逃避的基础和驱动力。癌细胞参与免疫逃避的机制包括对CD8+和CD4+T细胞的肿瘤杀伤能力的直接干扰，以及间接诱导TME细胞中的免疫抑制表型。

EMT

上皮-间充质转化（EMT）在恶性上皮癌细胞中被广泛激活，TGF-β信号传导是EMT最显著的诱导因子。TGF-β可由多种癌细胞分泌，也可由先天性炎症细胞和CAF分泌，TGF-β可诱导或放大癌细胞的EMT程序，以及其他旁分泌作用，包括免疫抑制。除了TGF-β之外，癌细胞中通过EMT状态逃避免疫杀伤的机制包括：下调MHC I类分子以限制T细胞识别，上调抑制性免疫检查点配体表达，以及通过分泌不同的免疫调节因子间接影响TME中各细胞类型的免疫抑制表型。

癌基因

人们越来越认识到，驱动癌细胞增殖扩张的致癌信号可以调节癌症的多个特征，包括逃避免疫破坏的能力。例如，RAS和MYC癌基因通过可能与EMT状态部分重叠的机制来协调免疫抑制TME；RAS表达的癌细胞可以通过抑制MHC-I和FAS细胞死亡受体的表达来逃避T细胞的识别和杀伤。

RNA结合蛋白FMRP

FMRP是一种RNA结合蛋白，除了调节micorRNA的生物发生和功能外，还控制数百个mRNA的稳定性和翻译，在人类和小鼠的实体瘤中，FMRP经常异常上调。功能性遗传学研究表明，FMRP是免疫抑制性TME的主要调节因子，部分通过诱导表达分泌IL-33、蛋白S（PROS1）以及外泌体而起作用，其中IL-33诱导Treg细胞，而PROS1和内泌体编程巨噬细胞的免疫抑制表型。

自噬和衰老

癌细胞中的两个动态细胞过程——自噬和衰老，每一个都对肿瘤生长和恶性进展具有复杂的双向作用。在涉及癌症小鼠模型的病例研究中，癌症细胞自噬的水平可以是免疫排斥或免疫刺激的。同样，癌症细胞进入衰老状态时诱导的表型也存在类似的双向作用。

二、肿瘤脉管系统

通过血管生成诱导肿瘤血管系统和/或通过共选择获得血管系统是癌症的一个重要标志，肿瘤血管系统可以有效地进行免疫抑制，涉及肿瘤内皮细胞（TEC）和周细胞的表型改变。

肿瘤内皮细胞

形态和功能异常的TEC主要由涉及VEGF受体2（VEGFR2）和TIE2受体酪氨酸激酶（RTK）的复杂信号通路，分别通过旁分泌和自分泌的VEGFA和血管生成素2（ANG2）配体刺激。VEGFA由TAM和TAN、癌细胞产生，ANG2主要由VEGFA刺激的TECs以自分泌方式产生。通过VEGFA和ANG2的信号传导增强对TEC和周细胞有不同的影响，包括从免疫支持表型到免疫抑制表型的转变。

周细胞

与正常组织相比，肿瘤血管周细胞的数量较少，与肿瘤内皮的连接也不紧密，这导致了肿瘤血管的形态和功能异常。周细胞一方面有助于正常组织血管的免疫支持表型，另一方面通过TME中的重编程有助于免疫逃逸。引起周细胞免疫抑制表型的信号尚未完全确定，可能包括活性氧（ROS）诱导的自噬。

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三、相关成纤维细胞

肿瘤相关成纤维细胞（CAF ）是TME中的重要组成部分，具有多种功能。目前，在癌症患者中发现了几种CAF亚型，包括炎性/免疫抑制CAF（ i/isCAF ）、肌成纤维细胞CAF（ myCAF ）、抗原呈递CAF（ apCAF ）和血管CAF（ vCAF ）。其中i/isCAF和myCAF在T细胞免疫抑制中起着明显的作用。

myCAF

在TME中，myCAFs由各种细胞因子和生长因子诱导，包括TGF-β、血小板衍生生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）和表皮生长因子（EGF），以及机械应力和其他环境因素。myCAF与肿瘤进展、治疗耐药性和巨噬细胞介导的免疫抑制有关。myCAF通过产生并组织ECM的成分，以形成更致密和坚硬的基质，影响细胞表型，阻碍免疫细胞的浸润和功能，从而促进肿瘤进展。

i/isCAF

i/isCAFs已被证明可以促进有利于肿瘤生长和免疫逃逸的条件，主要由细胞因子如IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）介导。一旦产生，i/isCAFs就会执行多种免疫抑制功能：首先，释放可溶性介质，如TGF-β、精氨酸酶、吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）和PGE2，每种介质都可以直接抑制CD8+T细胞和NK细胞的功能；其次，i/isCAFs增强了其他免疫抑制细胞类型的募集，可以吸引Treg细胞和具有免疫抑制功能的髓系细胞；第三，i/isCAFs可以通过产生IL-10等细胞因子诱导邻近巨噬细胞的免疫抑制功能。

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四、髓系细胞

髓系细胞包括各种细胞类型，如巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞，在TME中具有多种功能，是肿瘤中最丰富的细胞之一。

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）

TME中的癌症细胞、基质细胞和其他免疫细胞可以分泌各种趋化因子，包括CCL2和CCL5，以及生长因子，包括GM-CSF和CSF1，这些因子募集肿瘤相关巨噬细胞。此外，其他信号包括细胞因子，如IL-4、IL-6、IL-10、IL-13、IL-33、TGFβ和TNF，以及多种代谢物和低氧环境进一步促进了TAM中免疫抑制表型的诱导。

一旦被招募到TME中并发生功能改变，TAM就可以产生各种抑制T细胞活性的因子。此外，TAM可以表达免疫检查点分子，包括直接抑制T细胞功能的PD-L1。TAMs的代谢重编程也会对肿瘤内的免疫环境产生重大影响：TAM糖酵解的转变导致乳酸产量增加，这与CD8+T细胞丰度减少有关，从而促进免疫抑制环境。此外，TAM也有助于招募其他免疫抑制细胞类型，如中性粒细胞和Treg细胞。最后，TAM会损害TADCs的功能，而TADCs对于激活肿瘤组织中T细胞的抗肿瘤能力至关重要。通过这些多重相互作用，TAM形成了一个复杂的信号网络，可以增强肿瘤的免疫抑制。

肿瘤相关中性粒细胞（TAN）

TAN受到TME发出的各种信号的影响，如CXCL1、CXCL5和IL-8，这些趋化因子与中性粒细胞上的CXCR2结合，从而促进其在原发性肿瘤和转移性病变中的迁移和持续存在。TAN释放各种有助于免疫抑制的因素，就像TAM一样。这些因子包括精氨酸酶、IL-10、IL-13、TGF-β和诱导型一氧化氮合酶（iNOS），它们可以表达PD-L1，所有这些都可以抑制T细胞免疫反应，从而促进肿瘤逃避免疫监测。此外，TAN的一个独特能力是它们可以形成中性粒细胞外陷阱（NETs），这不仅可以捕获病原体，还可以增强免疫抑制。因此，TAN通过分泌免疫调节分子和形成NETs，促进抑制环境，阻碍有效的抗肿瘤免疫。

肿瘤相关树突状细胞（TADC）

多种因素可能干扰TADCs的功能，包括IL-4、IL-6、IL-10、TGF-β、VEGF、G-CSF、环氧化酶和PGE2以及脂质介导物。这些因子可以来源于癌细胞本身或TME的其他组成细胞，包括巨噬细胞。这些影响TADC的信号有利于免疫逃避和肿瘤生长。

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五、调节性淋巴细胞T细胞和B细胞是适应性免疫系统不可或缺的组成部分。在TME中，它们的出现通常与改善的临床结果和增强的治疗反应相关。然而，某些T细胞和B细胞群体可以发挥免疫调节功能，促进免疫逃避和促进肿瘤生长。

Treg细胞

Treg细胞接收各种TME信号，这些信号有助于其募集和获得免疫抑制功能。关键因素包括TGF-β和代谢因子，如IDO，它们由肿瘤细胞和其他TME成分产生，促进Treg细胞在肿瘤内的功能和维持。

一旦被激活，Treg细胞就会发出各种信号来抑制抗肿瘤免疫。这些信号包括细胞因子IL-10和TGF-β，它们抑制抗原呈递细胞（APC）的抗原呈递，抑制CD8+T细胞增殖和功能；以及IL-35，它促进传统T细胞转化为诱导的Treg（iTreg）细胞，从而增加Treg细胞群。Treg细胞还可以产生CD39和CD73酶，它们分别将ATP和AMP转化为腺苷，腺苷与效应T细胞上的腺苷受体结合会抑制其功能；Treg细胞还产生细胞毒性分子，如颗粒酶A和B，这可能导致效应T细胞死亡；除了分泌因子外，Treg细胞上高亲和力IL-2受体的表达使它们能够有效地竞争IL-2，从而剥夺效应T细胞这种重要的生长因子。此外，Treg细胞表达的CTLA4在结合APCs上的CD80和CD86方面优于CD28，导致APC功能受到抑制。

Breg细胞

B细胞在受到激活Toll样受体（TLR）信号和暴露于细胞因子，如IL-21、IL-6和IL-1β，可以进行免疫调节功能编程，形成Breg细胞。B细胞衍生的抗体可以与TAM和其他免疫细胞上的Fcγ受体相互作用，调节免疫反应；Breg细胞还可以分泌免疫抑制细胞因子，包括TGF-β、IL-10、IL-35和淋巴毒素，所有这些都可能导致免疫抑制环境。细胞表面受体的Breg细胞表达，如T细胞免疫球蛋白粘蛋白受体1（TIM1），进一步抑制干扰素反应、抗原呈递和B细胞的共刺激，从而增强免疫抑制网络。

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六、先天淋巴细胞

先天淋巴细胞（ILCs）是一组多样化的免疫细胞，在维持组织稳态、应对感染和调节炎症方面发挥着关键作用。ILC家族中已鉴定出三个主要亚群——ILC1、ILC2和ILC3，这些细胞也参与调节抗肿瘤T细胞反应。

ILC1，包括NK细胞，传统上被认为有能力破坏癌症细胞，特别是那些下调其MHC-I分子以逃避CD8+T细胞识别和破坏的细胞。此外，ILC1s分泌IFN-γ，可以增强抗肿瘤T细胞反应。然而，NK细胞，也许还有其他ILC1s，可以被PGE2和TGF-β等信号灭活。它们还可以采取一种“交替激活”状态——类似于巨噬细胞和中性粒细胞——在这种状态下，它们不仅失去杀伤作用，而且对T细胞具有免疫抑制作用，从而成为肿瘤免疫逃避的积极主角。

ILC2s以其在哮喘和过敏中的作用而闻名。在肿瘤中，上皮细胞和内皮细胞产生的IL-33可以与其ILC2上的受体IL1RL1结合，这反过来激活了这些细胞并诱导了2型细胞因子的产生，包括IL-5和IL-13，这创造了一个抑制T细胞的免疫抑制环境。

ILC3在粘膜免疫和维持屏障完整性中起着关键作用；它们也有助于淋巴结和TLS的形成。在肿瘤中，ILC3s可以被几种细胞因子激活，包括IL-1β、TGF-β和IL-23。反过来，ILC3产生各种因子，包括IL-17A、IL-22、IL-23和TGF-β，这些因子促进Treg细胞和抑制性髓系细胞的分化和扩增，从而损害抗肿瘤T细胞反应。

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七、TME免疫逃避的其它方面TME 的细胞成分外，还有一些其他方面在肿瘤免疫逃避中发挥着作用。

肿瘤神经

肿瘤通常由交感、副交感和感觉神经元的神经投射进行不同程度的神经支配。越来越明显的是，与正常组织一样，神经支配具有复杂的免疫调节作用，最明显的是抑制适应性免疫的能力。例如，在PDAC小鼠模型中，乙酰胆碱类似物对乙酰胆碱受体信号传导的刺激具有免疫抑制作用，降低了T细胞密度和活性，从而促进了肿瘤进展。

肿瘤内微生物组

众所周知，肠道和其他器官中的多态性微生物组对肿瘤表型具有多样性的影响，包括免疫调节。与微生物组对癌症的系统性影响相关的是，观察到一些肿瘤含有微生物，即所谓的肿瘤微生物组，可以在癌细胞和TME中的其他细胞以及间质空间中检测到。

物理TME

除了TME中存在大量细胞类型和复杂的免疫逃避表型外，实体瘤的物理特征长期以来一直与影响肿瘤生长和进展的标志性能力有关，包括免疫逃避。最突出的物理参数包括纤维化、PH和低氧而导致的间质液压和机械刚度以及应力。这些理化参数被认为是肿瘤中先天性和适应性免疫细胞浸润和活动的上调和下调因素。物理TME是免疫逃避的一个重要方面，也是未来研究的另一个前沿。

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结语

阐明TME及其在癌症进展中的调节作用是一个令人兴奋和迅速发展的领域。基于目前的认识，我们可以得出了两个主要见解：首先，TME中的几乎任何细胞类型都可以被诱导以形成免疫抑制表型；其次，TME细胞类型在它们响应的诱导信号和它们传递的免疫抑制效应器方面存在相当大的重叠。这些共性突显了TME的复杂性和适应性。

从根本上说，不同TME细胞类型的诱导和效应机制的显著相似性提出了一种有趣的可能性，即抑制适应性免疫是肿瘤选择生存的一种基本的、进化上保守的反应。与可以在全身器官中引发适应性免疫的多方面应激反应和损伤信号机制相比，免疫抑制程序可以扩展到大多数细胞类型中。这一假设值得未来研究，这意味着许多正常细胞和组织具有天生的多方面免疫抑制能力，可以偶尔激活以限制适应性免疫反应的持续时间或程度。无论如何，对涉及TME异质性成分的免疫逃避机制的认识，将有助于指导我们进一步阐明肿瘤生物学，并将其应用于癌症治疗。

参考资料：

1.Convergent inducers and effectors of T cell paralysis in the tumour microenvironment. Nat Rev Cancer.2024 Oct 24

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