Nat Neurosci：为什么饿着肚子也要先逃命？Ole Kiehn团队揭示下丘脑-脑干回路优先保障安全的神经机制

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动物会不断调整自身行为，以在生存与满足基本需求之间取得平衡。这种平衡行为涉及将“安全”置于其他需求之上的优先选择。然而，目前对于调控安全寻求行为并与运动系统协同作用的深层脑区环路机制仍知之甚少。

基于此，2025年5月28日，丹麦哥本哈根大学健康与医学科学学院神经科学系Ole Kiehn 研究团队在nature neuroscience杂志发表了“A hypothalamus–brainstem circuit governs the prioritization of safety over essential needs”揭示了下丘脑-脑干回路控制安全优先于基本需求的选择。

作者发现了一类位于小鼠外侧下丘脑（LHA）的谷氨酸能神经元投射至中脑促进运动的脚桥核（PPN）。激活这条LHA–PPN通路后，能够协调依赖情境的运动行为，使个体优先执行与安全相关的移动动作，而非觅食或社交等其他基本需求。值得注意的是，该环路的神经活动与安全寻求行为呈直接相关。这一神经回路可响应内在和外在的多种信号在确保生存方面发挥关键作用。作者的研究揭示了一个存在于LHA的神经环路模块：当被激活时，它通过调用适当的运动行为来优先满足关键的生存需求。

图一 来自LHA到脑干运动区域的谷氨酸能投射

为了验证中脑运动区在LHA诱发运动启动中的作用，作者首先探究了这两个脑区之间是否存在解剖上的神经连接。以往使用病毒示踪技术的研究仅限于单突触连接，发现位于脚桥核和楔状核中驱动运动的谷氨酸能神经元接受来自LHA的直接突触输入。然而，这些示踪实验并未揭示具体是哪一类下丘脑神经元群体投射至楔状核或脚桥核。为评估这一点，分别针对兴奋性神经元（囊泡谷氨酸转运体2）和抑制性神经元（囊泡GABA转运体）在Vglut2cre和Vgatcre小鼠的LHA注射了一种Cre依赖的顺行病毒。通过这种方法，作者观察到VGAT阳性细胞同时投射至脚桥核与楔状核，而VGLUT2阳性细胞仅投射至脚桥核，未见向楔状核的投射。此外，在靠近脚桥核的腹外侧导水管周围灰质中也发现了VGLUT2阳性神经末梢。从LHA到脚桥核的投射主要集中在脚桥核的尾部区域，该区域已被证实参与运动的启动。相比之下，在脚桥核的嘴侧部分几乎没有或仅有极少的投射，这一区域被认为与整体运动抑制有关。这些结果表明，LHA与中脑促进运动的脚桥核之间存在直接的兴奋性连接。为进一步明确LHA中哪些细胞投射至脚桥核，在Vglut2cre小鼠中使用了一种逆行病毒进行标记逆向标记不表达Cre的神经元和表达Cre的神经元。结果显示，存在一群细胞投射至脚桥核，其中只有一部分属于VGLUT2阳性细胞。这些来自LHA并投射至脚桥核的VGLUT2阳性输入主要集中于LHA前后轴上特定区域。

图二 激活谷氨酸能的LHA–PPN投射神经元会引发位置厌恶反应

由LHA–PPN投射神经元引发的运动行为具体与哪一类行为相关呢？此前的研究曾指出，广泛激活LHA中的谷氨酸能神经元会引发以回避为主的典型行为。为了评估由谷氨酸能LHA–PPN投射神经元引发的运动是否包含回避行为的成分，进行了位置偏好实验。实验中采用与前一实验相同的逆行标记方法，在脚桥核注射病毒并将光纤放置在LHA上方。小鼠被放置在一个由隔墙分隔成两个等大区域（A区和B区）的实验箱中，隔墙中央设有开口。在实验的前半段（0–10分钟），神经刺激与A区关联；而在后半段（11–20分钟）刺激则与B区关联。这种交替设置有助于排除动物本身对某一侧的空间偏好。当使用蓝光激活谷氨酸能LHA–PPN投射神经元时，无论是在A区还是B区，小鼠都会明显避开与激光关联的区域。相比之下，在对照实验中并未观察到类似的回避行为。在同一组动物中，使用黄光刺激并未引发回避反应。同样地，仅感染了eGFP的VGLUT2阳性LHA–PPN投射神经元在接受蓝光刺激时也没有引发空间厌恶反应。在蓝光刺激期间，小鼠的平均运动速度显著提高，而黄光刺激或感染了eGFP的小鼠在接受蓝光刺激时则没有表现出明显的速度变化。然而，当广泛激活脚桥核尾部的谷氨酸能神经元时，小鼠并未表现出明显的位置偏好。综上所述，特定的谷氨酸能LHA–PPN投射神经元在被激活后，会引发小鼠产生回避某一环境的运动行为。

图三 LHA–PPN神经元可增强自发性寻求庇护行为性

作者接下来将小鼠放置在一个包含庇护所、食物区或社交区域的实验环境中，它们会自发地返回庇护所并在其中停留一段时间，而无需刺激LHA–PPN投射神经元。这一现象表明这些行为可能受到LHA–PPN投射神经元活动变化的调控。为了验证这一假设作者采用了一种化学遗传学策略，可以更长时间地激活LHA–PPN投射神经元，以观察其是否会改变小鼠自发回巢的频率。实验采用了交叉研究设计，在同一只小鼠中进行成对比较以减少习惯化效应。小鼠接受腹腔注射 CNO或生理盐水，行为测试是在与此前光遗传实验类似的环境中进行的。当化学遗传学激活谷氨酸能LHA–PPN投射神经元时，小鼠的整体运动活性显著增强，这通过旷场环境中的运动速度评估得出，说明该通路的激活增强了整体运动能力。此外，当小鼠被放置在有同伴的环境中进行观察时，经过化学激活的小鼠在庇护所以外的时间明显减少。与注射生理盐水的小鼠相比，注射CNO的小鼠自发返回庇护所所需时间也显著缩短。而在对照组动物中，那些仅表达eGFP而非hM3D的LHA–PPN投射神经元在接受CNO处理后并未表现出运动活性、寻找庇护所时间或外部停留时间的变化。这些数据表明，持续增强谷氨酸能LHA–PPN投射神经元的活动，能够促进运动活性并特异性地增加自发寻找庇护所的行为。这提示庇护所的回巢行为可能受到LHA–PPN投射神经元内在活动随时间变化的调节。抑制该通路谷氨酸能LHA–PPN投射神经元并不参与正常自主运动行为。为了进一步研究该通路在寻找庇护所行为中的作用，采用了一个可稳定诱发寻找庇护所反应的条件：短时间（1秒）暴露于20千赫兹的超声波。已有研究表明，这种超声波可激活LHA的神经活动。实验中，超声装置被放置在远离庇护所的一角，并在小鼠进入该区域时触发。当比较注射生理盐水和注射CNO的小鼠行为时，发现CNO处理后由超声引发的寻找庇护所行为明显延迟。这表明，通过特异性抑制谷氨酸能LHA–PPN投射神经元的活动，可以降低由外界提示引发的寻找庇护所行为，且这种影响并非源于动物运动能力的普遍受损。接着将小鼠置于一个存在竞争动机的环境中，测试其在遭受空气吹拂刺激时选择是否寻求庇护。当小鼠受到空气吹拂时，它们始终倾向于寻找庇护所。与此同时，观察到在空气吹拂引发的避险行为开始时，谷氨酸能LHA–PPN投射神经元的神经活动显著上升。相反，当小鼠仅听到空气吹拂的声音而没有实际接触空气刺激时，既没有出现寻找庇护所的行为也没有钙信号的显著升高。LHA–PPN投射神经元的细胞活动发生在运动启动之前并在动物到达庇护所后逐渐下降。在面对食物吸引与超声提示的竞争环境中，也观察到了谷氨酸能LHA–PPN投射神经元活动的类似上升趋势，但其幅度弱于空气吹拂条件下的反应。这种反应差异对应于在强吸引力（食物）背景下，超声提示引发的寻找庇护所行为比空气吹拂更为迟缓且不明显。综上所述，谷氨酸能LHA–PPN投射神经元的神经活动与寻找庇护所行为高度相关，并且在行为发生前就已显著上升。

图四 抑制PPN会减弱寻找庇护所和位置厌恶行为

为了评估PPN中谷氨酸能神经元在这些行为中的具体作用，作者在激活谷氨酸能LHA–PPN投射神经元的同时对尾部PPN中的谷氨酸能神经元进行化学遗传学失活。为了避免习惯化带来的干扰因素，化学遗传实验采用了交叉对照研究设计。实验结果显示，当抑制尾部PPN的谷氨酸能神经元后，在社交与庇护所选择实验中由LHA–PPN投射神经元引发的寻找庇护所行为显著延迟。这些结果表明，在小鼠于社交探索与安全之间做出选择时，尾部PPN中的谷氨酸能神经元在驱动寻找庇护所的运动行为中起着关键作用。更重要的是，这种作用具有普遍性。因此，在食物与庇护所的选择情境中抑制尾部PPN谷氨酸能神经元同样会延迟寻找庇护所的时间，并降低激光刺激期间的平均运动速度。通过在两种不同竞争动机情境下的实验，表明PPN介导的运动行为在谷氨酸能LHA–PPN投射神经元引发的寻找庇护所行为中发挥了核心作用。最后，进一步研究了在位置偏好实验中观察到的回避行为是否会受到尾部PPN谷氨酸能神经元化学遗传抑制的影响。结果显示，当抑制PPN神经元时，小鼠在受刺激区域与非刺激区域停留时间的差异评分明显下降。这表明，由LHA–PPN投射神经元引发的位置厌恶反应是通过尾部PPN驱动的运动实现的，这一结果与在寻找庇护所行为中观察到的现象一致。

总结

LHA–PPN投射通路能够在其他基本需求之上优先保障安全，这一发现挑战了传统关于运动控制的认知。研究结果表明，大脑环路如何协调依赖于情境的运动行为并绕过皮层和基底节的输入，通过从深部脑区到中脑的直接兴奋性投射来实现快速反应。随着对神经环路理解的不断深入，也为探索大脑如何组织适应性行为打开了新的视角。发现与“寻求安全”这一原始本能相呼应，这种本能跨越物种，凸显了生存与探索之间精妙而复杂的平衡。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41593-025-01975-6