Cell丨新型菌源胆汁酸通过孤儿受体改善葡萄糖耐量

2型糖尿病（T2D）已成为日益严峻的全球健康问题， 常常 伴随肥胖、脂肪肝和心血管疾病 的 发生。肠道菌群在维持宿主健康 稳态 和预防 疾病 发生 中发挥关键作用。近年 来研究表明，肠道菌群及其代谢产物（尤其是胆汁酸） 是 调控宿主 糖代谢与能量代谢的关键信号分子 ， 但 传统 胆汁酸 临床 副作用 （尤其是瘙痒 ）的存在仍阻碍着胆汁酸相关药物的 应用 。 近年来 陆续发现的 新型 菌源 胆汁酸 如同尚未开发的宝藏，有望突破现有 胆汁酸 的局限性 。菌源氨基酸结合型胆汁酸（MABAs） 是由肠道微生物 利用多种氨基酸对胆汁酸进行 24 位共价修饰形成的新型胆汁酸【1,2】， 但是 这类胆汁酸是否具有重要 的 生理或病理生理 功能 尚 不 清楚 ， 以及是否 存在 新 受体 仍 有待 深入研究 。

G 蛋白偶联受体（ GPCRs ）是治疗 T2D 等 代谢性疾病 重要 的 药物靶点。然而 ， 大量 的 GPCRs 仍属于 “ 孤儿受体 ” ， 其内源性配体尚未明确，配体 的 鉴定工作对揭示 病理 生理机制和药物研发具有双重价值。

2025年5 月 29 日 ，来自北京大学、山东大学的合作团队在 Cell 发表了 题为 A microbial amino-acid-conjugated bile acid, tryptophan-cholic acid, improves glucose homeostasis via the orphan receptor MRGPRE 的研究论文 ， 发现了 新型 胆汁酸受体，为 孤儿 受体 MRGPRE 脱孤，揭示了 新型 菌源氨基酸结合 胆汁 酸 — 色氨酸胆酸（ Trp-CA ）的生理及病理 生理 功能， 深入解析 了 Trp-CA 激活 MRGPRE 通过 β-arrestin - 1-ALDOA 磷酸化 促进 GLP-1 分泌 的 新 机制。 这项工作为 新型 菌源 胆 汁 酸功能以及作用机制的解析提供了新的范式，为代谢性疾病药物开发提供了新的靶点及策略。

该研究 利用 非靶向代谢组 学 分析糖尿病 患者 和健康人 粪便 MABAs 的 含量 ， 发现 Trp-CA 在糖尿病 病 人中 显著 下降，并且与临床 血糖 相关指标 高度相关。那么 Trp-CA 能否改善 糖耐量异常 ？ 该 研究 发现 Trp-CA 灌胃 显著改善高脂饮食诱导的 小鼠糖耐量异常 。 通过对 静脉、十二指肠、 结肠三个部位 的 Trp-CA 急性灌注 及 钳夹实验 ，研究发现 只有 肠道 灌注 Trp-CA 可以显著促进胰岛素的一相二相分泌 、 抑制肝脏糖异生 ， 提示 T rp-CA 作用 于 肠组织 的 受体发挥调节 血糖 作用 。

Trp-CA 并 不激活传统的胆汁酸受体 （ 如 TGR5, FXR 等） ， 因此 该研究 系统性 筛选了 肠组织高表达的 GPCR ，发现 Trp-CA 特异激活 其中 一个孤儿受体 Mas 相关 G 蛋白偶联受体 E （ MRGPRE ） 。 MRGPRE 属于痒觉受体家族，但现有研究发现其 并 不 激活瘙痒， 它的 生理功能长期以来未被阐明。 通过全身以及肠组织特异的 MRGPRE 敲除 小鼠模型， 该研究 证实 Trp-CA 的 糖调节作用依赖于 MRGPRE 受体 。随后的 肠组织多肽组学实验表明 Trp-CA 显著促进了 GLP-1 的 分泌 。 该研究 进一步 使用 GLP-1 受体拮抗剂 Exendin - 3 验证了 Trp-CA 对于糖调节的作用依赖于 GLP-1 信号 通路。

那么 MRGPRE 受体激活后通过何种机制促进 GLP-1 分泌？ 该研究 通过 BRET- G 蛋白解离实验表明 Trp-CA 激活 MRGPRE 的 Gαs 通路，并且可以促进细胞 cAMP 的积累。 该研究 使用 Gαs 抑制剂和病毒 敲低 实验 验证了 Gαs 通路部分介导了 Trp-CA 促进 GLP-1 的作用。 而 MRGPRE 受体下游 可能还存在别的通路。

随后 该研究 证明 MRGPRE 受体下游 还能通过 促进 β-arrestin - 1 的招募 发挥作用 。 作为信号转导的桥梁， β-arrestins 可以促进下游蛋白磷酸化 ，因此 该研究 通过磷酸化蛋白组进行筛选，发现 Trp-CA 可显著 促进糖酵解通路 的关键 酶 ALDOA 的磷酸化 。 随后 该研究 证明了 Trp-CA 通过 MRGPRE 受体 增加 细胞糖酵解水平 ， ALDOA 的 S39 位点磷酸化 可以 改变 ALDOA 酶活从而 提高 细胞糖酵解水平。 最后 该研究 证实了 ALDOA 的 S39 位点磷酸化介导了 Trp-CA 对于 GLP-1 的促进 作用 。

在解析了 Trp-CA 促进 GLP-1 的机制后， 该研究 利用 肠道共生 菌株库系统性筛选 Trp-CA 产生菌，发现动物双歧乳亚种 Tr p-CA 产量最高， 并 发现菌源 酶 BAL BSH/T 可以催化 生成 Trp-CA ， 动物双歧乳亚种 和表达 合成酶 BAL BSH/T 的大肠杆菌定植都可以显著改善小鼠 糖耐量异常 。

MABAs 这类新 型 菌源 胆汁 酸的 生理或病理 功能 以及新 受体 的解析是领域内的重点和难点问题 ，本工作利用多组学 技术 以及系统全面的筛选验证手段 发现 Trp-CA 是孤儿受体 MRGPRE 的内源性配体，并解析了 其通过 β-arrestin-1 介导的 ALDOA 磷酸化 这一全新机制 调控 GLP-1 分泌。 值得注意的是， 新 型菌源胆汁 酸 Trp-CA 并 不引起传统 胆汁 酸副作用 — 瘙痒。 这些发现不但揭示了肠道菌群合成MABAs的生理意义，也为新型胆汁酸的功能以及作用机制的解析提供了新的范式，为开发无瘙痒副作用的新型降糖药物提供了新的靶点及策略。

北京大学姜长涛教授、山东大学孙金鹏教授、北京大学庞艳莉研究员、纪立农教授以及山东大学于晓教授 为本文的共同通讯作者。北京大学博士后 林骏 、 聂启兴 ， 山东大学 程杰 研究员 ， 博士研究生 钟亚妮、张天瑶， 北京大学 副主任医师张秀英，山东大学博士后葛晓燕，以及北京大学博士后丁勇 为本文的共同第一作者。

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00560-4

制版人： 十一

参考文献

1 . Quinn, R.A., Melnik, A.V., Vrbanac, A., Fu, T., Patras, K.A., Christy, M.P., Bodai, Z., Belda-Ferre, P., Tripathi, A., Chung, L.K., et al. (2020). Global chemical effects of the microbiome include new bile-acid conjugations.Nature579 , 123-129. 10.1038/s41586-020-2047-9.

2 . Rimal, B., Collins, S.L., Tanes, C.E., Rocha, E.R., Granda, M.A., Solanki, S., Hoque, N.J., Gentry, E.C., Koo, I., Reilly, E.R., et al. (2024). Bile salt hydrolase catalyses formation of amine-conjugated bile acids.Nature.10.1038/s41586-023-06990-w.

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