Nat Chem Biol丨夏朋延、刘小云、王硕团队发现ADCY7催化c-di-AMP生成调控NLRP3炎症小体活化

炎症小体是一种胞浆多蛋白复合物，主要介导宿主对微生物感染和细胞损伤的免疫反应 ，它可以 激活 c aspase-1 ，进而引起促炎细胞因子白细胞介素（ IL ） -1β 和 IL-18 的成熟和分泌，并诱导细胞焦亡。 其中， NLRP3 炎症小体是由 NLRP3 、接头蛋白 ASC 和效应蛋白 c aspase-1 组成的大分子多蛋白复合体 ，它 的激活需要 2 步反应：第 1 步（启动）是微生物或内源性的分子促进核因子（ NF- κB ）入核，调控 N lrp3 和 I l 1 b 相关基因的 表达；第 2 步（激活）由 ATP 、 细菌 毒素 等 物质引起，通过多种细胞和分子效应，促进炎症小体组装 和激活。 Toll 样受体 9 （ TLR9 ）作为 Toll 样受体家族的成员，可被来自病原体的 CpG DNA 或人工合成的 CpG-ODN 激活 ， 生理条件下组织损伤释放的线粒体 DNA 也能激活 TLR9 和 NLRP3 炎症小体， 对于 TLR9 诱导的炎症 小 体激活，其第二信号尚不明确。

2025 年 5 月 26 日，北京大学基础医学院夏朋延、刘小云和中国科学院微生物研究所王硕团队在 Nature Chemical Biology 上发表了题为

Eukaryotic ADCY7 catalyzes the production

of c-di-AMP to activate the NLRP3

inflammasome

在这项研究工作中，研究人员聚焦于 TLR9 诱导的炎症小体激活过程中的第二信号，之 前的研究表明 CpG DNA 刺激 TLR9 可以诱导 NLRP3 炎症 小 体 的激活 ，首先验证 了 第二信号在此过程中 存在 的 必 要性，进一步通过 CRISPR/Cas9 筛选得到候选目的基因 ADCY7 ，随后在小鼠原代 BMDM 细胞中 验证 ADCY7 在 TLR9 诱导的 NLRP3 炎症小体激活中发挥关键 的 作用。 ADCY7 有以 ATP 为底物生成 cAMP 的酶活性，研究人员借助细胞实验排除了 cAMP 为第二信号的可能性，之后通过重组蛋白 ADCY7 和 ATP 体外反应，产物进行质谱鉴定 发现 ADCY7 不仅可以催化产生 cAMP ，而且可以生成 c-di-AMP 。 在 TLR9 激活情况下， ADCY7 催化 c-di-AMP 的生成。 c-di-AMP 直接与 NLRP3 结合，促进 NLRP3 炎症小体的组装和激活。研究人员借助免疫共沉淀技术验证 激活的 TLR9 直接结合并激活 ADCY7 ，促使 ADCY7 催化产生 c-di-AMP ，最终激活 NLRP3 炎症小体。 最后，研究人员通过小鼠感染模型和肝损伤模型检测了 ADCY7 的生理功能， 表明 ADCY7 的缺失 缓解 由 TLR9 激活剂带来的损伤， ADCY7 敲除 后小鼠的 生存率 有所提高 ，肝脏出血指标和淋巴细胞浸润现象也有减轻。这些结果表明在无菌性炎症条件下， ADCY7 通过 TLR9 信号通路的下游参与激活 NLRP3 炎症小体。

总的来说，这项工作鉴定了ADCY7催化c-di-AMP生成调控NLRP3炎症小体活化的新机制,发现了c-di-AMP在真核细胞中的产生及其生理功能，也使ADCY7成为无菌性炎症中调节NLRP3炎症小体的靶点。

北京大学基础医学院 22 级博士生刘倩女和 19 级博士生唐致恒为本文的共同第一作者。 北京大学基础医学院夏朋延研究员和刘小云研究员、中国科学院微生物研究所王硕研究员为本文的共同通讯作者 。

http://doi.org/10.1038/s41589-025-01919-y

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