专家点评Nat Neurosci | 闫超/丛启飞/刘翔宇/李新建合作揭示小胶质细胞介导的抑制性突触清除在癫痫中的作用

点评 | 段树民 （上海交通大学松江研究院） 、 陈忠 （浙江中医药大学）

神经超兴奋性（ neuronal hyperexcitability ）是多种神经系统疾病的共同特征，其中以癫痫最为典型。兴奋性与抑制性突触传递失衡（ E/I imbalance ）是导致神经超兴奋性的重要原因之一，但是诱导兴奋 / 抑制失衡的细胞和分子机制尚不完全明确。

5 月 27 日，南京大学闫超教授、苏州大学丛启飞教授、南京鼓楼医院刘翔宇主任 以 及浙江大学李新建教授团队在 Nature Neuroscience 在线发表题为

GABA-dependent microglial elimination of inhibitory synapses underlies neuronal hyperexcitability in epilepsy

抑制性神经元释放的 GABA 激活小胶质细胞

作者首先通过在海人酸 KA 诱导的小鼠癫痫模型中 通过 光纤记录实验发现，癫痫发作时抑制性神经元大量释放 GABA ，这种抑制性神经递质竟然激活了小胶质细胞！通过在 CX3CR1-GCaMP6s 小鼠 （ 小胶质细胞内特异性表达钙指示荧光蛋白 ） 上进行在体双光子成像实验，作者发现 GABA B 受体阻断剂可显著抑制 KA 诱导的小胶质细胞钙活动，提示 GABA 递质可能作为 “find-me” 信号，诱导小胶质细胞的激活，并招募小胶质细胞靠近抑制性突触。

小胶质选择性细胞 “ 吞噬 ” 抑制性突触导致兴奋 - 抑制失衡

在大脑发育过程中，小胶质细胞的突触修剪功能对于维持神经系统的正常发育至关重要。那么，癫痫病理状态下，小胶质细胞是否也影响 了 突触稳态呢？在 KA 诱导的癫痫小鼠模型中，作者发现海马锥体层的抑制性突触随疾病进程发生了持续性丢失，而兴奋性突触未受明显影响。进一步，作者通过三维重构分析发现，小胶质细胞的溶酶体中存在大量抑制性突触 VGAT 信号，提示小胶质细胞吞噬了大量抑制性突触。更重要的是，抑制小胶质细胞激活或清除小胶质细胞均能有效阻止抑制性突触丢失，缓解癫痫症状。

GABA + 补体 C3 双信号驱动突触 “ 修剪 ”

突触修剪通常由 “find-me” 和 “eat-me” 信号协同完成。作者进一步发现： GABA 通过 GABA B 受体介导 的 “find-me” 信号，激活小胶质细胞； 而 补体分子 C3 则作为 “eat-me” 信号标记抑制性突触，诱导小胶质细胞对其进行选择性吞噬。特异性敲除小胶质细胞的 GABA B 受体，或星形胶质细胞的 补体 C3 ，均能显著降低小胶质细胞对抑制性突触的吞噬并改善模型小鼠的癫痫症状。

人脑样本验证：癫痫患者也存在类似机制

研究团队还对癫痫患者的脑组织进行 了 单细胞核测序，发现同样存在一群对 GABA 信号高度响应且吞噬能力显著上调的小胶质细胞亚群，并观察到其与抑制性神经元的互作增强。实验证据显示，患者样本中小胶质细胞大量吞噬抑制性突触，进一步验证这一机制在人类中同样存在。

图1. 文章假说机制图

总之，该研究首次系统揭示了：癫痫疾病状态下，抑制性神经元释放的GABA可激活小胶质细胞，小胶质细胞响应GABA信号，并在星形胶质细胞来源的补体分子C3的协助下，选择性吞噬抑制性突触，加剧大脑兴奋-抑制失衡，进而促进癫痫的发生与进展。这一发现不仅深化了我们对癫痫发病机制的理解，也为开发靶向神经元-胶质细胞互作的全新治疗策略提供了科学依据。

南京大学闫超教授、苏州大学丛启飞教授、南京鼓楼医院神经外科刘翔宇主任、浙江大学李新建教授为论文的共同通讯作者，南京大学生命科学学院陈张朋研究员（现 为 上海交通大学松江研究院 PI ）、博士生赵贤森、王素吉、浙江大学博士生蔡若岚为论文的共同第一作者。本研究还得到了南京大学朱景宁、李靓、张骑鹏教授的 指导 ，以及上海科技大学管吉松教授、中科院神经所徐宁龙、穆宇研究员、安徽医科大学周洪教授、南京医科大学杨硕教授、东南大学顾小春教授在转基因小鼠方面的帮助。

专家点评

段树民 （ 上海交通大学松江研究院 ）

神经超兴奋性是多种神经系统疾病的共同病理特征。近年来，胶质细胞在调控神经网络兴奋性中的作用受到越来越多关注。然而，在疾病状态下，胶质细胞如何动态感知和反馈调控神经元活动知之甚少。

在本研究中，南京大学闫超团队从胶质细胞与神经元互作的视角，提出了一个非常有趣的新机制。他们发现，异常放电的神经元通过 GABA 信号激活小胶质细胞，而被激活的小 胶质细胞选择性吞噬了抑制性突触，导致其丢失，加剧神经超兴奋性，从而促进癫痫进展。这一发现揭示了一种小胶质细胞与神经元之间发生相互作用的新模式，表明疾病状态的小胶质细胞除了作为炎症反应的执行者外，还能够主动感知神经元活动的变化，并反馈调控神经元的功能。值得注意的是，生理状态下，小胶质细胞主要通过负反馈机制抑制神经元过度兴奋，维持神经兴奋性稳态；但在癫痫中，小胶质细胞通过正反馈机制导致抑制性突触丢失，反而加剧了神经元的兴奋 - 抑制失衡。

更为重要的是，该研究还揭示小胶质细胞对抑制性突触的选择性吞噬依赖于星形胶质细胞分泌的补体 C3 ，提示神经元 - 小胶质细胞 - 星形胶质细胞之间存在高度协调的多细胞网络互作。这一复杂的细胞间通讯机制为我们理解神经环路在疾病中的可塑性提供了新的视角。

这项工作不仅深化了我们对癫痫发病机制的认识，更提示小胶质细胞在多种神经系统疾病中都有可能扮演 “ 异常突触修剪者 ” 的角色。未来，靶向小胶质细胞活性或其关键调控通路，有望为癫痫等神经系统疾病提供全新的治疗策略。

专家点评

陈忠 （浙江中医药大学）

癫痫是一种常见的神经系统疾病，约 30% 的患者会进展为耐药性癫痫，尚缺乏有效的治疗药物。长期以来，癫痫的病理机制研究主要聚焦于神经元异常放电与神经环路重塑，包括我们实验室在内（ Wang et al., Neuron, 2019 ），国内外多个团队的研究系统揭示了神经元功能环路异常在癫痫发生发展中的作用。近年来，胶质细胞在癫痫中的作用也逐渐受到重视，南京大学闫超教授团队在该领域持续开展了原创性研究。 2023 年，他们发表在Nature Neuroscience的工作首次发现星形胶质细胞的脂质代谢异常可促进癫痫进展。在刚刚上线的这项研究中，他们又提出了一个小胶质细胞参与癫痫病理的新机制：癫痫状态下的神经元通过 GABA 信号激活高表达 GABA-B 受体的小胶质细胞；在星形胶质细胞来源的补体 C3 参与下，小胶质细胞选择性吞噬抑制性突触，加剧神经元兴奋 - 抑制失衡，促进癫痫发生与进展。该机制不仅在小鼠癫痫模型中获得充分证实，还在癫痫病人的手术样本中得到验证。进一步，小鼠模型中靶向敲除小胶质细胞的 GABA-B 受体或星形胶质细胞的补体 C3 ，亦或药理学阻断相关信号通路，均能有效保护抑制性突触，并显著改善癫痫症状。这些发现从小胶质细胞 - 神经元互作的角度，揭示了癫痫发生发展的新机制，是癫痫基础研究领域的重大进展。该研究不仅加深了我们对神经元 - 胶质细胞互作在癫痫发病机制中的认识，也为耐药性癫痫的治疗提供了潜在的新靶点。

副研究员和博士后招聘：

南京大学闫超 实验室 长期招聘博士后和副研究员。闫超教授是国家级海外高层次青年人才和江苏省杰出青年基金获得者，现任南京大学生理系主任，课题组致力于神经元 - 胶质细胞互作 研究， 代表性论文发表于 Nature , Nature Neuroscience (2023, 2025), Cell Research (2021, 2023), JCI 等 高水平 期刊。 欢迎有识之士加入！请有意者投递 简历。

简历投递（ 有意者请将个人简历等材料发至 ）：

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原文链接：https://www.nature.com/articles/s41593-025-01979-2

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