柳叶刀子刊：CAR-T细胞治疗自身免疫病后会出现一种新型副作用

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

近年来，原本用于癌症治疗的CAR-T 细胞疗法，在系统性红斑狼疮、系统性硬化病、特发性炎性肌病等自身免疫病中大放异彩。

2021 年，德国埃尔朗根-纽伦堡大学Georg Schett团队首次使用自体CAR-T 细胞疗法成功治疗了一位复发/难治性系统性红斑狼疮（SLE）患者，此后，世界各地启动了众多临床试验，以评估 CAR-T 细胞疗法在 B 细胞介导的自身免疫疾病中的安全性和有效性。

而近日，Georg Schett团队在《柳叶刀》子刊《柳叶刀·风湿病学》上发表了一片题为：Local immune effector cell-associated toxicity syndrome in CAR T-cell treated patients with autoimmune disease: an observational study 的研究论文。

该研究发现，77% 的自身免疫病患者在接受 CD19 靶向的 CAR-T 细胞治疗后，会发生一种神秘的“器官特异性炎症”，看起来像是疾病复发，但又截然不同，研究团队将其命名为——局部免疫效应细胞相关毒性综合征（local immune effector cell-associated toxicity syndrome，简称为LICATS），这一现象究竟是危险信号，还是治愈的必经之路？

B 细胞驱动的自身免疫病，例如系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症（SSc）和特发性炎性肌病（IIM），通过长期的免疫细胞浸润和抗体积累损害器官。传统疗法只能抑制免疫激活，往往无法恢复持久的免疫耐受。循环 B 细胞可成为单克隆抗体的靶点，但这种方法无法触及深藏于组织内部的免疫细胞。即便血液中的 B 细胞标志物有所下降，肾脏、肺和肌肉等器官在局部炎症作用下仍会持续受损。

CAR-T 细胞疗法是对 T 细胞进行基因工程改造，使其精准杀伤病变细胞，在癌症治疗中，尤其是血液类癌症中，屡建奇功。

当这项技术转向自身免疫病时，CD19 靶向的 CAR-T 细胞能够精准清除自身免疫病患者的 B 细胞，帮助患者实现长期无药缓解。

然而，关于 CAR-T 细胞疗法的副作用的研究，通常集中于对癌症患者的观察，其对自身免疫病患者的特异性副作用，目前仍知之甚少。

在这项最新研究中，研究团队纳入了 2021 年 3 月 1 日至 2024 年 10 月 31 日期间在德国两家医疗中心接受 CD19 靶向的 CAR-T 细胞治疗的 39 名自身免疫病的患者，这些患者接受 CAR-T 细胞输注后随访至少 30 天，以评估了他们在 CAR-T 细胞输注后发生的局部器官特异性反应，观察到的反应根据部位、发病时间和持续时间进行记录，并根据严重程度进行分级。

这 39 名患者中，20 人患有系统性红斑狼疮（SLE）、13 人患有系统性硬化症（SSc），6 人患有特发性炎性肌病（IIM），其中，25 人为女性，14 人为男性，患者年龄在 22-44岁之间，平均为 36 岁。

研究团队共记录了 54 例不良反应，并将这种不良反应命名为——局部免疫效应细胞相关毒性综合征（LICATS），有 30 名患者（77%）出现了 54 次 LICATS，从 CAR-T 细胞输注到出现这种不良反应的中位时间是 10 天，中为持续时间是 11 天。30 名出线不良反应的患者中，有 15 人只有一种不良反应，其余 15 则不止一种。

研究团队发的，LICATS 仅发生在 B 细胞再生障碍期，且仅累及相应自身免疫病先前受累的器官。最常出现 LICATS 的器官是皮肤（皮肤红斑、口腔溃疡等，54 例中有 19 例，占 35%）、肾脏（蛋白尿/肌酐短暂升高，12 例，占 22%）以及肌肉骨骼系统（肌酸激酶短暂升高，10例，占 19%）。大多数 LICATS 症状为轻度（1 级：35 例，占 65%；2 级：16 例，占 30%）。仅有 3 例为 3 级，需要住院观察，没有患者需要重症监护。

在全部的 54 例 LICATS 事件中，35 例（65%）无需任何治疗即可缓解，16 例（30%）通过短期小量糖皮质激素治疗得到缓解，仅 3 例（5%）需住院观察，最终，所有 LICATS 均完全消退，没造成长期损害和后遗症。

LICATS 与患者自身免疫病复发具有显著区别，LICATS 只出现在患者既往受损器官中，对健康器官免疫，且具有自限性，通常无需治疗或使用小剂量糖皮质激素短期治疗就会缓解，没有免疫异常（补体水平正常，抗体未复阳），出现症状部位未出现 B 细胞浸润，症状出现时间集中于 CAR-T 细胞活跃期，这些情况表明，尽管与疾病复发症状相似，但LICATS 并非疾病复发，而是 CAR-T 细胞输注后在局部产生的短暂副作用。此外，LICATS 均为局部不良事件，没有全身性不良事件（例如发烧、发冷、恶心、疲劳、弥漫性疼痛或超敏反应）或血流动力学改变，因此，LICATS 也与 CAR-T 细胞疗法在癌症治疗中经常出现的细胞因子风暴（CRS）不同。

研究团队推测，这种副作用的出现，是因为 CAR-T 细胞在深入组织清除 B 细胞时，可能触发两种连锁反应——

1、死亡细胞清理：巨噬细胞超负荷处理大量被 CAR-T 细胞杀死的 B 细胞；

2、组织修复反应：清除免疫复合物沉积引发的短暂炎症。

特别是在系统性红斑狼疮患者中，患者原本就存在“垃圾清理障碍”，更易出现这种副作用。

这项研究提示我们，勿将 LICATS 误判为患者疾病复发，避免过度使用免疫抑制剂进行治疗，应重点监测接受治疗的自身免疫病患者的皮肤、肾脏和肌肉骨骼组织。这项研究还提示我们，自身免疫病患者在接受 CAR-T 细胞治疗后出现的这些短暂的局部器官/组织炎症，可能是黎明前的最后黑暗。

论文链接：

https://www.thelancet.com/journals/lanrhe/article/PIIS2665-9913(25)00091-8/fulltext